Una deficiencia genética común permite al glioblastoma transmitir un mensaje molecular al tipo incorrecto de célula inmunitaria, convocando a los macrófagos que protegen y nutren el tumor cerebral en lugar de atacarlo, informan los investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en célula cancerosa .
El trabajo del equipo en modelos de ratón de glioblastoma que carecen del gen supresor del cáncer funcional PTEN apunta a nuevos objetivos potenciales para tratar el tumor cerebral más común y letal, dijo el autor principal Ronald DePinho, MD, profesor de Biología del Cáncer y ex presidente de MDAnderson.
Aproximadamente un tercio de todos los glioblastomas tienen deficiencia de PTEN. La mediana de supervivencia del glioblastoma es de aproximadamente 12 a 15 meses, y solo el 5 por ciento de los pacientes sobrevive durante cinco años.
"Hemos identificado un circuito simbiótico que se activa en el glioblastoma deficiente en PTEN que crea una relación de apoyo mutuo entre la célula cancerosa y los macrófagos que entran en el microambiente del tumor y brindan soporte al factor de crecimiento para el tumor", dijo DePinho.
Los macrófagos engullen y digieren microbios, restos celulares y células tumorales como parte de una respuesta inmune, y secretan citocinas que afectan a otras células. Son bipolares. En su forma M1, ayudan activamente a la respuesta inmune e inhiben el crecimiento tumoral. En M2, están en modo de reparación, lo que ayuda a la recuperación posinmune, que también puede promover el crecimiento y la progresión del cáncer.
Hasta la mitad de las células vivas que se encuentran en el glioblastoma son macrófagos. Son componentes importantes que forman el microambiente tumoral, señalan los investigadores.
El primer autor Peiwen Chen, Ph.D., becario postdoctoral en Biología del Cáncer, DePinho y sus colegas se propusieron encontrar mutaciones comunes en el glioblastoma asociadas con cambios inmunes en el microambiente tumoral.
No solo definieron la vía que lleva a los macrófagos al glioblastoma, sino que también identificaron un factor de crecimiento secretado por los macrófagos que a su vez protege a las células cancerosas de la muerte celular programada y estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
"Primero encontramos que solo la deficiencia de PTEN, pero no otras alteraciones genéticas comunes, se asocia con la infiltración de macrófagos en el glioblastoma", dijo Chen.
En una serie de experimentos, en líneas celulares de eliminación de PTEN y más tarde en modelos de ratón de glioblastoma, mostraron :
Frustrar LOX encoge los tumores, bloquea la infiltración de macrófagos
El equipo desarrolló modelos de ratón de xenoinjerto humano de glioblastoma que tenían una alta expresión de LOX, YAP1 y marcadores de macrófagos. El agotamiento de LOX en estos modelos usando shRNA, el inhibidor de LOX de molécula pequeña BAPN o un anticuerpo anti-LOX afectó el crecimiento tumoral yredujo significativamente la infiltración de macrófagos.
La inhibición de LOX en cuatro modelos de ratón con glioblastoma deficiente en PTEN prolongó la supervivencia en todos los modelos.
El bloqueo de LOX no tuvo ningún impacto en la proliferación de células de glioma, pero aumentó la muerte celular programada de las células cancerosas y disminuyó la formación de vasos sanguíneos que sostienen el tumor.
Como primer control sobre el posible impacto de sus hallazgos en los humanos, el equipo realizó un agrupamiento no supervisado de una firma de macrófagos establecida en 489 muestras de glioblastoma humano de The Cancer Genome Atlas.
Al agrupar los casos por grupos de macrófagos altos 201, macrófagos medios 153 y macrófagos bajos 135, así como analizar los macrófagos asociados a tumores en comparación con los monocitos derivados de la sangre de modelos y pacientes de glioblastoma de ratón,identificaron ocho genes correlacionados con la infiltración de macrófagos en los pacientes. Entre los ocho, SPP1 fue el gen con mayor aumento de expresión.
El grupo de macrófagos altos tuvo mutaciones o deleciones de PTEN más frecuentes, mayor expresión de YAP1 y LOX y una supervivencia más pobre que los pacientes del grupo de macrófagos bajos.
LOX, SPP1 son nuevos objetivos para el glioblastoma deficiente en PTEN
Los componentes más susceptibles de ser atacados en la vía son LOX y SPP1, dijo DePinho, con fármacos en desarrollo para atacar ambos genes.
"Los resultados en ratones son lo suficientemente convincentes y los estudios correlativos en glioblastoma humano brindan una confianza adicional para motivar la prueba de este enfoque en un entorno clínico de pacientes con glioblastoma recurrente", dijo DePinho.
Sería importante reclutar solo a aquellos con tumores deficientes en PTEN, dijo, porque su investigación muestra que la inhibición de LOX no funciona en tumores con PTEN de tipo salvaje.
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Materiales proporcionado por Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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