La capacidad de escuchar depende de las proteínas para alcanzar la membrana externa de las células sensoriales en el oído interno. Pero en ciertos tipos de pérdida auditiva hereditaria, las mutaciones en la proteína impiden que llegue a estas membranas. Utilizando un modelo de pez cebra, los investigadores de CaseLa Escuela de Medicina de la Western Reserve University descubrió que un medicamento antipalúdico llamado artemisinina puede ayudar a prevenir la pérdida auditiva asociada con este trastorno genético.
En un estudio reciente, publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS , los investigadores encontraron que el clásico fármaco antipalúdico puede ayudar a las células sensoriales del oído interno a reconocer y transportar una proteína esencial a membranas especializadas utilizando vías establecidas dentro de la célula.
Las células sensoriales del oído interno están marcadas por proyecciones similares a pelos en la superficie, lo que les otorga el apodo de "células ciliadas". Las células ciliadas convierten el sonido y las vibraciones inducidas por el movimiento en señales eléctricas que se transmiten a través de los nervios y se traducen en elcerebro como información utilizada para la audición y el equilibrio.
La forma mutante de las células ciliadas que hacen que la proteína clarin1 sea incapaz de reconocerlas y transportarlas a las membranas esenciales para la audición usando las vías típicas dentro de la célula. En cambio, la mayoría de las proteínas clarin1 mutantes quedan atrapadas dentro de las células ciliadas, donde son ineficaces y perjudicialesa la supervivencia celular. La secreción defectuosa de clarin1 puede ocurrir en personas con síndrome de Usher, una causa genética común de pérdida de audición y visión.
El estudio encontró que la artemisinina restaura la función de las células sensoriales del oído interno, y, por lo tanto, la audición y el equilibrio, en el pez cebra diseñado genéticamente para tener versiones humanas de una proteína auditiva esencial.
El autor principal del estudio, Kumar N. Alagramam, PhD, El Presidente de Investigación y Educación Anthony J. Maniglia, y profesor asociado en el Departamento de Otorrinolaringología de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve en el Hospital de la Universidad de Cleveland Medical Center, ha estado estudiandoformas de conseguir que la proteína clarina mutante llegue a las membranas celulares para mejorar la audición en personas con síndrome de Usher.
"Sabíamos que la proteína mutante en gran medida no llega a la membrana celular, excepto que los pacientes con esta mutación nacen oyendo", dijo Alagramam. "Esto nos sugirió que, de alguna manera, al menos una fracción de la proteína mutante debe llegar a las membranas celulares"en el oído interno "
El equipo de Alagramam buscó cualquier vía de secreción inusual que Clarin1 mutante pudiera tomar para llegar a las membranas de las células ciliadas. "Si podemos entender cómo se transporta la proteína mutante Clarin1 humana a la membrana, entonces podemos explotar ese mecanismo terapéuticamente", dijo Alagramam.
para el PNAS estudio, el equipo de Alagramam creó varios modelos nuevos de pez cebra. Cambiaron los genes que codifican clarin1 de pez cebra con versiones humanas: clarin1 normal o mutaciones que contienen clarin1 que se encuentran en humanos con un tipo de síndrome de Usher, lo que puede conducir a una pérdida auditiva profunda.
"Utilizando estos modelos de peces 'humanizados'", dijo Alagramam, "pudimos estudiar la función de la clarina1 normal y, lo que es más importante, las consecuencias funcionales de su contraparte mutante. Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que un humanola proteína involucrada en la pérdida auditiva ha sido examinada de esta manera "
El pez cebra ofrece varias ventajas para estudiar la audición. Sus larvas son transparentes, lo que facilita el monitoreo de la forma y función de las células del oído interno. Sus genes también son casi idénticos a los humanos, particularmente cuando se trata de genes que subyacen a la audición. Reemplazo de la clarina del pez cebra1con clarin1 humano hizo un modelo aún más preciso.
Los investigadores encontraron la vía de secreción celular no convencional que estaban buscando mediante el uso de etiquetas fluorescentes para rastrear la clarina1 humana que se mueve a través de las células ciliadas del pez cebra. La clarina1 mutada llega a la membrana celular usando proteínas y mecanismos de tráfico dentro de la célula, normalmente reservados para proteínas mal plegadas"atrapado" en ciertos compartimentos celulares.
"Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se demuestra que una proteína mutante humana asociada con la pérdida auditiva es 'escoltada' por la vía de secreción celular no convencional", dijo Alagramam. "Este mecanismo puede arrojar luz sobre el procesopérdida auditiva subyacente asociada con otras proteínas de membrana mutantes ".
El estudio mostró que la mayoría de clarin1 mutante queda atrapada dentro de una red de túbulos dentro de la célula análoga a escaleras y pasillos que ayudan a que las proteínas, incluida clarin1, lleguen de un lugar a otro. El equipo de Alagramam supuso que liberar la proteína mutante de esta red tubularser terapéutico y probar dos medicamentos que lo atacan: thapsigargin un medicamento contra el cáncer y artemisinina un medicamento contra la malaria.
Los medicamentos sí permitieron que las larvas de pez cebra liberen las proteínas atrapadas y tengan niveles más altos de clarin1 en la membrana; pero la artemisinina fue la más efectiva de las dos. No solo el medicamento ayudó a clarin1 mutante a alcanzar la membrana, sino que las funciones de audición y equilibrio fueronmejor conservado en el pez cebra tratado con el fármaco antipalúdico que el pescado no tratado.
En el pez cebra, la supervivencia depende del comportamiento normal de natación, que a su vez depende del equilibrio y la capacidad de detectar el movimiento del agua, los cuales están vinculados a la función de las células ciliadas. Las tasas de supervivencia en el pez cebra que expresa la clarina mutante1 saltaron del 5% al 45% después del tratamiento con artemisinina.
"Nuestro informe destaca el potencial de la artemisinina para mitigar la pérdida de audición y visión causada por mutaciones clarin1", dijo Alagramam. "Este podría ser un medicamento reutilizable, con un perfil seguro, para tratar a pacientes con síndrome de Usher".
Alagramam agregó que el mecanismo de secreción no convencional y la activación de ese mecanismo usando artemisinina o medicamentos similares también pueden ser relevantes para otros trastornos genéticos que involucran proteínas de membrana mutante que se agregan en la red tubular de la célula, incluidos los trastornos sensoriales y no sensoriales.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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