Años antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, dos tipos de proteínas dañinas se acumulan silenciosamente en el cerebro: beta amiloide y tau. Los grupos de amiloide se acumulan primero, pero la tau es particularmente nociva. Dondequiera que aparezcan los ovillos de la proteína tau, el tejido cerebral muere.desencadenando la confusión y la pérdida de memoria que son características del Alzheimer.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que el vínculo entre las dos proteínas puede estar en las células inmunitarias del cerebro que se agrupan en grupos de amiloide. Si las células inmunes fallan, se forman grupos de amiloide o placas,dañan las neuronas cercanas y crean un ambiente tóxico que acelera la formación y propagación de los ovillos de tau, informan.
Los hallazgos, en ratones y en personas, se publican el 24 de junio en Neurociencia de la naturaleza . Sugieren que reforzar la actividad de tales células inmunitarias, conocidas como microglia, podría ralentizar o detener la proliferación de los ovillos tau y potencialmente retrasar o prevenir la demencia de Alzheimer.
"Creo que hemos encontrado un vínculo potencial entre el amiloide y la tau que la gente ha estado buscando durante mucho tiempo", dijo el autor principal David Holtzman, MD, el profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y director delDepartamento de Neurología. "Si pudieras romper ese vínculo en personas que tienen depósito de amiloide pero aún están cognitivamente saludables, podrías detener la progresión de la enfermedad antes de que las personas desarrollen problemas de pensamiento y memoria".
Si bien se ha reconocido que la formación de placas amiloides y ovillos de tau son pasos clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores han luchado para precisar la relación entre los dos. Por sí mismas, las placas amiloides no causan demencia. Muchas personas mayores de edad70 tienen algunas placas amiloides en el cerebro, incluidas algunas mentalmente tan agudas como siempre. Pero la presencia de placas amiloides parece conducir inexorablemente a la formación de ovillos tau, el verdadero villano de la enfermedad de Alzheimer, y, hasta ahora,No estaba claro cómo el amiloide impulsa la patología tau.
Holtzman y sus colegas, incluidos los primeros autores Cheryl Leyns, PhD, ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Holtzman, y Maud Gratuze, PhD, investigadora postdoctoral, así como el coautor principal Jason Ulrich, PhD, profesor asistente de neurología- sospechaba que la microglía podría ser el vínculo. Una mutación rara en un gen llamado TREM2 deja a las personas con una microglía débil e ineficaz, y también aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer de dos a cuatro veces.
Como parte del estudio, los investigadores utilizaron ratones propensos a desarrollar placas amiloides y modificaron de diversas formas sus genes TREM2 para influir en la actividad de su microglía. El resultado fue cuatro grupos de ratones: dos con microglía completamente funcional porque portaban lavariante común del gen TREM2 humano o de ratón, y dos con microglía alterada que portaban la variante TREM2 humana de alto riesgo o ninguna copia del gen TREM2.
Luego, los investigadores sembraron los cerebros de los ratones con pequeñas cantidades de tau recolectadas de pacientes con Alzheimer. La proteína tau humana hizo que la tau en ratones se fusionara en estructuras enredadas alrededor de las placas amiloides.
En ratones con microglía debilitada, se formaron más estructuras enredadas de tau cerca de las placas amiloides que en ratones con microglia funcional. Otros experimentos mostraron que la microglía normalmente forma una capa sobre las placas amiloides que limita su toxicidad para las neuronas cercanas. Cuando la microglia fallapara hacer su trabajo, las neuronas sufren más daño, creando un entorno que fomenta la formación de lesiones tipo enredo de tau.
Además, los investigadores también demostraron que las personas con mutaciones TREM2 que murieron con la enfermedad de Alzheimer tenían más estructuras enredadas de tau cerca de sus placas amiloides que las personas que murieron con Alzheimer pero no portaban la mutación.
"A pesar de que estábamos mirando los cerebros de las personas al final del proceso de Alzheimer en lugar de al principio, como en los ratones, vimos el mismo tipo de cambios: más tau en la vecindad de las placas amiloides", dijo Holtzman. "Yo especularía que en las personas con mutaciones TREM2, tau se acumula y luego se propaga más rápido, y estos pacientes desarrollan problemas de pérdida de memoria y pensamiento más rápido porque tienen más de esos enredos iniciales de tau".
Lo contrario también puede ser cierto, dijo Holtzman. Activar la microglía podría ralentizar la propagación de los ovillos tau y prevenir el deterioro cognitivo. Los medicamentos que mejoran la actividad de la microglía mediante la activación de TREM2 ya están en proceso. Pronto puede ser posible identificarutilizando un simple análisis de sangre en personas con acumulación de amiloide pero, hasta el momento, sin síntomas cognitivos. Para esas personas, los medicamentos que rompen el vínculo entre el amiloide y la tau podrían tener el potencial de detener la enfermedad en seco.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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