¿Qué pasaría si el factor "ambiental" que falta en algunas de nuestras enfermedades neurológicas más mortales se escribiera realmente en nuestro genoma?
Escribiendo en Frontiers in Genetics, investigadores de la Universidad de Dusseldorf explican cómo los virus terminaron en nuestro ADN, y qué los pone en el marco de enfermedades no resueltas como la esclerosis múltiple.
El enemigo dentro
Un 8% de nuestro ADN proviene de virus. Específicamente, los llamados retrovirus, no porque sean viejos, sino porque revierten el proceso normal de lectura de ADN para escribirse en el genoma de su huésped.
Sin embargo, los retrovirus son viejos: comenzaron a fusionarse con nuestros ancestros primitivos primitivos hace millones de años. Durante milenios, la mayoría de sus restos en nuestro ADN, conocidos como retrovirus endógenos humanos o HERV, han sido silenciados por mutaciones. Otros, que había evolucionado para defenderse de los virus rivales, formó el sistema inmune prototípico y hasta el día de hoy nos protege de la infección.
Sin embargo, los HERV también podrían ser el eslabón causal que falta en las principales enfermedades neurológicas 'no resueltas'.
"Los HERV han estado implicados en el inicio y la progresión de la esclerosis múltiple [EM], la esclerosis lateral amiotrófica [ELA] y la esquizofrenia [SCZ]", dice el autor principal Prof. Patrick Kuery. "Los HERV inactivos pueden ser reactivados por factores ambientales comocomo inflamación, mutaciones, drogas o infección con otros virus, por lo que podría proporcionar un mecanismo para su vínculo epidemiológico bien establecido con estos trastornos ".
Papel en la EM
Hasta ahora, la evidencia más sólida vincula los HERV con la EM.
"La EM es causada por ataques autoinmunes directos a la mielina, el recubrimiento graso de las células nerviosas, en el cerebro y la médula espinal", explica Kuery. "Pero aún no entendemos cómo se desencadenan estos ataques".
Una variedad de estudios sugiere que la reactivación de HERV podría ser un factor desencadenante.
"Los retrovirus se asociaron por primera vez con la EM en 1989, pero solo décadas después se dio cuenta de que en realidad son HERV".
"Posteriormente, se demostró que los niveles de ARN y proteína de HERV - las 'lecturas' del ADN de HERV reactivado - aumentan en el cerebro y el líquido de la médula espinal [LCR] de los pacientes, así como en su tejido cerebral postmortem.
"Al vincular esta reactivación de HERV a los ataques autoinmunes en la EM, se descubrió que las proteínas de HERV pueden desencadenar una respuesta inmune contra la mielina, que desencadena una enfermedad similar a la MS en modelos de ratones".
Mecánicamente, las proteínas HERV podrían desencadenar la autoinmunidad a través de la "mímica molecular".
"Además de los efectos directos del HERV en las células mielinizantes, varios grupos informan similitudes estructurales entre el HERV y la glucoproteína oligodendrocítica de mielina, una molécula que se muestra en la superficie de la mielina. Esta similitud podría engañar al sistema inmune para dañar la mielina, cuando se montaun ataque contra los HERV "
Prueba experimental en humanos
Experimentos similares han relacionado los HERV con la enfermedad periférica desmielinizante CIDP, así como procesos de enfermedad más distintos, como la pérdida progresiva de neuronas motoras en la ELA enfermedad de Lou Gehrig.
En la esquizofrenia, un trastorno complejo del neurodesarrollo, el vínculo con los HERV es más circunstancial.
"Se ha informado que las proteínas HERV aumentan la expresión de genes ligados a la esquizofrenia en las células cerebrales humanas cultivadas", informa Kuery. "Sin embargo, los estudios en pacientes con esquizofrenia muestran cambios inconsistentes en la expresión de HERV en sangre, LCR y tejido cerebral postmortem en comparación con los sanoscontrol S."
Si los HERV contribuyen o no a estas y otras afecciones neurológicas inexplicables requiere más investigación. Un paso importante será probar los efectos de los anticuerpos neutralizantes de HERV en humanos.
"Cabe destacar que, en pacientes con EM recurrente, se realizó un ensayo clínico de fase 2b con el anticuerpo neutralizador de proteínas HERV Temelimab. Ahora estamos esperando ver si el tratamiento mostró efectos beneficiosos sobre la remielinización o la neurodegeneración atenuada", concluye Kuery.
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