Durante cientos de miles de años, los monos y los simios se han visto afectados por el virus de la inmunodeficiencia simia SIV, que todavía devasta los grupos de primates en África.
Afortunadamente, a medida que los humanos evolucionaron a partir de estos primeros primates, detectamos una mutación que nos hizo inmunes al SIV, al menos hasta principios del siglo XX, cuando el virus evolucionó para sortear nuestras defensas, dando lugar al virus de la inmunodeficiencia humana VIH y una pandemia de SIDA que hoy afecta a unos 38 millones de personas en todo el mundo.
Los investigadores de la Universidad de California, Berkeley, ahora han descubierto cómo esa mutación humana de hace mucho tiempo interfirió con la infección por VIS, un hallazgo que podría proporcionar pistas para el desarrollo de nuevas terapias para frustrar el VIH y otras infecciones virales similares.
"La principal importancia para este documento es que nos dice cuál fue una de las últimas barreras importantes antes de que ocurriera el cruce con los humanos", dijo James Hurley, profesor de biología molecular y celular de UC Berkeley. "El documento actual es unmirada arqueológica de cómo sucedió esto "
La barrera era una mutación en las células humanas que impedía que SIV obligara a estas células a arrojar miles de copias más del virus. Como resultado, los humanos no podían volver a infectarse entre sí.
Esta mutación genética interfirió con la capacidad de una proteína SIV para unirse fuertemente a dos proteínas humanas y enviarlas a la destrucción dentro de la célula, en lugar de combatir el virus. Los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica, o crioEM, para determinar la estructura deeste complejo de proteínas y descubrió que la mutación interrumpió de manera tan efectiva los sitios de unión a proteínas que le tomó mucho tiempo a SIV encontrar una solución alternativa.
"El sitio de unión involucrado es estructuralmente muy complejo, por lo que esencialmente no es posible adaptarse a él una vez que se pierde la unión apretada. El virus tuvo que inventar una forma completamente diferente de hacer lo mismo, lo que llevó mucho tiempo enevolución ", dijo Hurley." Esto confirió una ventaja a nuestros antepasados prehistóricos: desde los chimpancés hacia abajo, todos los primates eran susceptibles al VIS, pero los humanos eran inmunes. Eso les dio a los humanos un período de gracia de decenas a cientos de miles de años para desarrollarse.sin tener que lidiar con esta enfermedad. Tiendo a pensar que realmente le dio una ventaja a los humanos en la evolución temprana ".
Aunque el virus SIV, en este caso, de un mono llamado mangabey hollín, la fuente de la cepa de VIH-2 menos virulenta en humanos, difiere en varias formas de las cepas de VIH que afectan a los humanos, los hallazgos podrían determinarobjetivos para las drogas a medida que los investigadores buscan curas "funcionales" para el SIDA. Estos serían tratamientos únicos que previenen los brotes de la enfermedad, incluso si el virus permanece en el cuerpo.
"La estrategia general en nuestro laboratorio es tratar de encontrar regiones en las estructuras de las proteínas humanas que son atacadas por virus, pero que el huésped no necesita para fines normales, de modo que se pueda diseñar un medicamento para atacar esa región,"Hurley dijo." El virus típicamente responderá mutando, lo que significa que desarrolla resistencia a los medicamentos, pero este nuevo hallazgo sugiere que con el punto de ataque correcto, podría tomar SIV o VIH, en algunos casos, decenas de miles de años deevolución para ponerse al día "
El trabajo se publicará en la edición del 11 de septiembre de la revista célula huésped y microbio y fue publicado en línea el 22 de agosto
Mangabeys hollín
SIV y VIH, que son lentivirus, son difíciles de erradicar el cuerpo porque insertan su ADN en los genomas de las células huésped, donde se sienta como una bomba de relojería, listo en cualquier momento para revivir, hacerse cargo de la célula huéspedmaquinaria para hacer copias de sí mismo y enviar miles de estas copias, llamadas viriones, para infectar otras células.
Estos viriones se forman cuando el ADN viral recién copiado se envuelve en un trozo de la membrana de la célula huésped y brota, instalado de manera segura en una burbuja hasta que pueda reinfectarse.
Debido a que la gemación es un paso importante en la propagación de muchos virus, los primates evolucionaron hace mucho tiempo las defensas naturales, incluidas las proteínas en la superficie de las células que engrapan los viriones en gemación y evitan que se vayan. A medida que se acumulan, el sistema inmunitarioreconoce a estos viriones no unidos como anormales y destruye la célula completa, el virus y todo.
En las células de mono, mono y humano, la grapa se llama tetherin, porque ata el virión incipiente a la membrana celular.
En la carrera armamentista constante entre el huésped y el patógeno, SIV desarrolló una contramedida que explota otra función celular normal: su sistema de reciclaje. Las células tienen formas de eliminar las proteínas que se encuentran en la superficie, a través de las cuales las células constantemente absorben y reciclan tetherin si no hayindica que es necesario para combatir un virus invasor. Lo hace mediante la formación de hoyuelos en la membrana hacia adentro para formar una pequeña burbuja dentro de la célula, capturando tetherin y otras proteínas de superficie en esta vesícula y luego digiriendo todo el contenido, incluida la tetherin.
La contramedida de SIV fue producir una proteína, llamada Nef, que acelera el reciclaje de tetherin, incluso durante una infección. Esto permite que los viriones broten y busquen nuevas víctimas.
Hurley y el científico del proyecto Xuefeng "Snow" Ren descubrieron que Nef forma una cuña apretada entre la teterina y una proteína en la vesícula llamada AP-2, evitando que la teterina escape de la vesícula y condenándola al reciclaje.
"Nef es un puente entre AP2 y la teterina para reclutarlos en la endocitosis, arrastrando la teterina a la vesícula", dijo Ren. "Así que engaña a la maquinaria de nuestras propias células para deshacerse de las cosas que no queremos deshacernos"de cosas que el virus no quiere "
Los cinco aminoácidos que los humanos perdieron en la proteína tetherin, la mutación que le dio inmunidad a los humanos contra SIV, aflojaron la unión entre tetherin, Nef y AP-2, lo que permitió que la tetherin escapara del reciclaje. Esto bloqueó el cruce de zoonoticLa transmisión del virus, dijo Ren, porque el reordenamiento estructural era tan extenso que SIV no pudo solucionarlo mediante mutaciones simples en Nef.
SIV desarrolló un nuevo truco
Sin embargo, algunas variantes de SIV finalmente encontraron una forma de sortear este obstáculo. En algún momento, algunos SIV adquirieron una segunda proteína, Vpu, para hacer lo que Nef también hizo: acuñarse entre proteínas para unir conexiones útiles para el virusEn algún momento, tal vez hace cien años, esta cepa de VIS se trasladó a los humanos de los chimpancés, y una ligera mutación en Vpu reavivó el reciclaje de la teterina en los humanos, desatando lo que hoy conocemos como grupo M VIH-1, el más virulento.forma de VIH en todo el mundo.
"Probablemente hubo muchos cruces entre humanos que fallaron, pero eventualmente, algún cazador en África, tal vez en el curso de la carnicería de un chimpancé, fue expuesto a la sangre, y el virus adquirió una mutación adicional, un pequeño paso que dio vueltaSIV en VIH ", dijo Hurley.
A continuación, Hurley, Ren y sus colegas planean usar cryoEM para determinar la estructura del complejo de tres proteínas en las variantes de gorila de SIV, que evolucionó en la cepa O del VIH-1, una cepa menos virulenta que se originó en elPaís africano de Camerún.
Otros coautores del artículo son el primer autor y el becario postdoctoral de UC Berkeley Cosmo Buffalo y Christina Stuffzel, Elena Heusinger, Dorota Kmiec y Frank Kirchhoff de la Universidad de Ulm en Alemania, quienes utilizaron pruebas de infectividad viral para confirmar quela explicación proveniente de cryoEM fue correcta tanto en células de mono como en células humanas.
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud R01 AI120691, P50 GM082250, F32 GM125209 y la Fundación Andrew Dougherty Vision.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Berkeley . Original escrito por Robert Sanders. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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