A veces, cuanto más intenta una persona solucionar un problema aparentemente menor, las cosas empeoran. Las células no son diferentes, resulta que, aunque intentar compensar lo que comienza como una deficiencia o disfunción menor puede ser grave. En el caso deLa enfermedad de Alzheimer, investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple LKSOM ahora muestran que la remodelación del transporte de calcio mitocondrial, que parece ser un intento de las células para compensar la disminución de la producción de energía y la disfunción metabólica, aunque inicialmente es beneficiosa, finalmente se vuelve desadaptativa, alimentando la disminución de la función mitocondrial, la memoria y el aprendizaje.
La nueva investigación, publicada en línea en la revista Comunicaciones de la naturaleza , es el primero en vincular los cambios desadaptativos en el transporte de calcio por las mitocondrias, las potencias generadoras de energía de las células, con la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
"El depósito de beta amiloide y la patología tau se consideran los principales contribuyentes a la enfermedad de Alzheimer y, como resultado, han sido el foco principal del desarrollo terapéutico", explicó John W. Elrod, PhD, Profesor Asociado en el Centro de TraducciónMedicina en LKSOM e investigador principal del nuevo estudio. "Sin embargo, los grandes ensayos clínicos que se enfocan en estas vías han fallado universalmente"
Se sospecha que la regulación alterada del calcio y la disfunción metabólica contribuyen a la disfunción neuronal y al desarrollo de Alzheimer. "Pero hasta ahora, nadie ha investigado el impacto del transporte alterado de calcio dentro y fuera de las mitocondrias en la progresión de la enfermedad de Alzheimer".El Dr. Elrod señaló: "Nuestro estudio actual proporciona un eslabón perdido entre estas dos hipótesis de la patogénesis del Alzheimer".
El transporte de calcio a las mitocondrias juega un papel importante en muchas funciones celulares y requiere la participación de múltiples proteínas para llevarse a cabo de manera efectiva. Entre los reguladores clave de este proceso se encuentra una proteína conocida como NCLX, que previamente fue descubierta por el laboratorio del Dr. Elrodpara mediar el flujo de calcio de las células del corazón. La expresión de NCLX también es importante en el flujo de calcio mitocondrial en las neuronas.
En su nuevo estudio, el Dr. Elrod y sus colegas examinaron el papel de la absorción de calcio mitocondrial por las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. Para hacerlo, el equipo utilizó un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer familiar en el que los animales albergaban tres mutaciones genéticas que dan lugar apatología progresiva según la edad comparable a la progresión de la enfermedad de Alzheimer en pacientes humanos.
A medida que los ratones que portaban las tres mutaciones envejecían, los investigadores observaron una reducción constante en la expresión de NCLX. Esta reducción fue acompañada por disminuciones en la expresión de proteínas que limitan la absorción de calcio mitocondrial, resultando en una sobrecarga de calcio perjudicial. La pérdida de NCLX se relacionó aún más con aumentosen la producción de oxidantes que dañan las células.
Para comprender mejor la relevancia fisiológica de la pérdida de NCLX, el equipo del Dr. Elrod luego eliminó por completo la expresión de NCLX en el cerebro anterior de los ratones con enfermedad de Alzheimer. En las pruebas de memoria y función cognitiva, los animales mostraron alteraciones significativas. Análisis del tejido cerebral de estos ratonesdemostró que la reducción de NCLX y la consiguiente pérdida de flujo de calcio de las mitocondrias aceleraron el desarrollo de la patología beta y tau amiloide. Cuando se restableció la expresión de NCLX, disminuyeron los niveles de agregados proteicos nocivos, se restableció la homeostasis de calcio mitocondrial neuronal y se rescató a los ratones del deterioro cognitivo.
"Nuestros hallazgos indican que la remodelación desadaptativa de las vías para compensar las anormalidades en la regulación del calcio, que tal vez están destinadas a mantener la producción de energía en las células, conduce a la disfunción neuronal y la patología de Alzheimer", dijo el Dr. Elrod. "Además, nuestros datos sugierenque la patología amiloide beta y tau en realidad se encuentra corriente abajo de la disfunción mitocondrial en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, que abre un nuevo ángulo terapéutico ".
El Dr. Elrod y sus colegas planean llevar a cabo una investigación más detallada de la disfunción metabólica que surge antes de que surja la patología de la enfermedad de Alzheimer.
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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