Los científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL han identificado 10 medicamentos contra el cáncer que se encuentran actualmente en ensayos clínicos que no funcionan como los médicos pensaban que lo harían. Al identificar qué salió mal, los expertos ahora pueden trabajar para mejorar el descubrimiento de medicamentos y la medicina personalizada.
El descubrimiento comenzó con un objetivo completamente diferente. En los últimos años, el laboratorio del becario de CSHL Jason Sheltzer ha estado trabajando para identificar genes relacionados con las bajas tasas de supervivencia entre los pacientes con cáncer. Durante este trabajo, los investigadores descubrieron que MELK, una proteínaa menudo se encuentra en niveles altos en tumores, no tiene absolutamente ninguna influencia en el crecimiento del cáncer.
Esto fue sorprendente porque docenas de artículos académicos habían identificado previamente a MELK como una "adicción" al cáncer, algo absolutamente esencial para la supervivencia de una célula cancerosa. Sin embargo, cuando Sheltzer y su laboratorio apagaron directamente la producción de MELK con la tecnología de edición de genes CRISPR,las células cancerosas afectadas no estaban en fase.
"Para nuestra gran sorpresa, las células cancerosas no murieron", informó Sheltzer el año pasado. "Simplemente no les importaba MELK".
Después de verificar rigurosamente y volver a verificar sus resultados, el laboratorio de Sheltzer tuvo que concluir que MELK no es el fármaco ideal para el cáncer que se promocionaba.
En ese momento, Sheltzer y sus colegas advirtieron a las comunidades médicas y de investigación que este puede ser un problema común, lo que lleva a que se caractericen erróneamente muchos medicamentos prometedores contra el cáncer. Pero para confirmar sus sospechas, los investigadores tuvieron que realizar muchas más pruebas.
"Mi intención era investigar si MELK era una aberración", dijo Sheltzer. Y descubrió que no lo era.
En un nuevo artículo publicado recientemente en la revista Medicina traslacional científica , un equipo de investigadores dirigido por Sheltzer y los investigadores Ann Lin y Chris Giuliano, detallan cómo el "mecanismo de acción" de los 10 fármacos se caracterizó erróneamente, al igual que MELK.
"La idea de muchos de estos medicamentos es que bloquean la función de una determinada proteína en las células cancerosas. Y lo que mostramos es que la mayoría de estos medicamentos no funcionan bloqueando la función de la proteína que se les informóbloquear ", explicó Sheltzer." Así que eso es lo que quiero decir cuando hablo de mecanismo de acción ".
Los 10 medicamentos se están probando actualmente en ensayos clínicos e involucran a alrededor de 1000 pacientes humanos con cáncer. Y aunque parecen capaces de matar células cancerosas, simplemente no es como los investigadores habían pensado. Entonces, ¿cómo puede ser esto?
"En cierto sentido, esta es una historia de la tecnología de esta generación", dijo Sheltzer.
Antes de la edición de genes CRISPR, la técnica que la mayoría de los científicos usaban para interferir con la producción de una proteína específica se llamaba interferencia de ARN ARNi. El método permitía a los investigadores evitar que las instrucciones para producir una proteína elaborada por un genleído por una célula. Pero a diferencia de CRISPR, que puede romper o eliminar por completo un gen específico, las tecnologías de ARNi solo generan interferencias. También existe la posibilidad de que el proceso interfiera de manera encubierta con la producción de una de las miles de proteínas que se encuentran en uncélula humana.
Eso es lo que Sheltzer y sus colegas sospecharon que estaba sucediendo no solo con MELK, sino con las otras seis proteínas prometedoras dirigidas por esos diez medicamentos experimentales contra el cáncer. Algo también se estaba viendo afectado, y era este efecto fuera del objetivo lo que realmente estaba deteniendo el cáncer.Usando la tecnología CRISPR más precisa, esto fue lo que su equipo se propuso descubrir.
Para hacer esto, tomaron uno de los 10 medicamentos, en este caso, uno que mata las células cancerosas al inhibir supuestamente la proteína PBK. Pero Sheltzer descubrió que estaba haciendo algo muy diferente.
"Resulta que esta interacción con PBK no tiene nada que ver con la forma en que realmente destruye las células cancerosas", dijo Sheltzer.
Para descubrir el verdadero mecanismo de acción contra el cáncer, su equipo expuso las células cancerosas a "una concentración muy, muy alta" del fármaco dirigido a PBK. Luego, los investigadores les dieron a las células suficiente tiempo para desarrollar una resistencia al fármaco.
"Los cánceres son muy inestables genómicamente. Debido a esta inestabilidad inherente, cada célula cancerosa en un plato es diferente de la que está al lado. Una célula cancerosa que adquiere aleatoriamente un cambio genético que bloquea la eficacia de un medicamento tendrá éxito donde elotros mueren ", explicó Sheltzer." Podemos aprovechar esto. Al identificar ese cambio genético, también podemos identificar cómo el medicamento estaba matando el cáncer ".
El equipo descubrió que las células cancerosas desarrollaron su resistencia al mutar el gen que produce la proteína CDK11. El gen fue mutado de tal manera que el medicamento ya no puede interactuar con él, al igual que una puerta oxidada ya no puede bloquearse consu clave.
Junto con algunos otros experimentos de confirmación, esto le dijo al equipo que CDK11 es el verdadero mecanismo de acción contra el cáncer. Armados con este conocimiento, los investigadores ahora esperan diseñar fármacos aún mejores que se dirijan a CDK11 de manera más específica.
"Trágicamente, muchos medicamentos que se prueban en pacientes humanos con cáncer no terminan ayudando a los pacientes con cáncer", dijo Sheltzer. "Si este tipo de evidencia se recopilara de manera rutinaria antes de que los medicamentos ingresaran a los ensayos clínicos, podríamos hacer unaun mejor trabajo asignando pacientes a las terapias que tienen más probabilidades de proporcionar algún beneficio. Con este conocimiento, creo que podemos cumplir mejor la promesa de la medicina de precisión ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Original escrito por Brian Stallard. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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