Los cánceres de seno con metástasis generalmente buscan huesos, pulmones y cerebro. Las metástasis cerebrales son especialmente peligrosas; muchas mujeres sobreviven menos de un año después del diagnóstico. ¿Cómo puede el cáncer pasar la barrera hematoencefálica? ¿Y puede ser¿obstruido?
Esas preguntas llevaron al candidato a doctorado Golnaz Morad, DDS, y su mentora Marsha Moses, PhD, a realizar una investigación en profundidad de los exosomas, también conocidos como vesículas extracelulares o EV, y su papel en la metástasis de mama a cerebro.resultados sorprendentes aparecen en la revista ACS Nano .
"Golnaz pudo identificar el mecanismo por el cual los EV pasan a través de la barrera hematoencefálica y proporcionan un 'nicho' para que las células de cáncer de seno puedan hacer metástasis al cerebro", dice Moses, quien dirige el Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital ycuyo laboratorio está interesado en los cánceres de mujeres.
Ahora que conocen el mecanismo, Moisés y Morad esperan identificar objetivos terapéuticos que puedan evitar que ocurran metástasis cerebrales.
EV y cáncer
En pocas palabras, los EV son pequeñas burbujas liberadas por las células, que encapsulan los mensajes químicos que desean transmitir. En el caso de las células cancerosas, los EV tienen factores que ayudan a crear un ambiente más hospitalario para el tumor primario y sus metástasis, como Moisés yMorad detalló recientemente en un artículo de revisión. Los tumores primarios pueden secretar EV en la circulación, lo que les permite viajar a órganos distantes y ayudar a diseminar el cáncer.
"La pregunta principal que teníamos era, ¿cómo pueden los EV llegar al cerebro en primer lugar?", Dice Morad. "La barrera hematoencefálica no permite que nada mayor de 400 daltons ingrese pasivamente al tejido cerebral. Los exosomas son más quedos mil veces mayor que el límite de tamaño ".
secuestro de transcitosis
La barrera hematoencefálica BBB es una estructura compleja compuesta por tres tipos de células. Los EV que viajan en la sangre primero encuentran células endoteliales cerebrales estrechamente unidas. Los pericitos comprenden la siguiente capa, seguida de los astrocitos los "pies", queconectarse a los cuerpos celulares. La diafonía entre las células rodea los carros aún más apretados: los astrocitos y los pericitos envían señales a las células endoteliales para tensar las uniones.
Morad, Moses y sus colegas trabajaron con varios modelos de BBB, incluidos los modelos microfluídicos in vitro de BBB "BBB en un chip", así como modelos estáticos in vitro y modelos de pez cebra y ratón vivos.Donald Ingber, MD, PhD, y Leonard Zon, MD, colaboraron en el desarrollo de los modelos BBB-on-a-chip y zebrafish, respectivamente. El Laboratorio Moses también colaboró con el laboratorio de Christopher Carman, PhD, de TH Chan de HarvardEscuela de Salud Pública para las imágenes de alta resolución realizadas en este estudio.
Cada modelo y técnica proporcionó sus propias ideas. En pocas palabras, Morad y Moses mostraron, por primera vez, que en lugar de meterse entre las células en el BBB para ingresar al cerebro, los EV engañan a las células endoteliales para que se las llevenusando una vía biológica estándar llamada transcitosis, las células simplemente engulleron los VE, llevándolos adentro y soltándolos en el tejido cerebral como tantos troyanos.
"los EV también pueden manipular las células endoteliales para facilitar su propio transporte a través del BBB", dice Morad. "Secuestran las vías involucradas en la captación y clasificación de moléculas y cambian la regulación de las vías".
El trabajo en curso en el Laboratorio de Moisés muestra que una vez que los EV han violado la barrera, engañan a los astrocitos para que envíen señales al entorno circundante, haciéndolos más receptivos al crecimiento tumoral. Un inventario de estas señales, utilizando espectrometría de masas y otras técnicas,identificó algunos que se sabe que degradan la red de proteínas que proporcionan soporte estructural y bioquímico a las células cerebrales.
¿EV como vehículos de entrega contra el cáncer?
Para el estudio, Morad tuvo que desarrollar métodos especiales para cosechar los EV en cantidad y verificar su identidad.
"Son pequeños vehículos notables, pero es muy difícil obtener suficientes", dice Moisés.
Después de descubrir qué hacen los EV para ayudar a que el cáncer de seno haga metástasis en el cerebro, el Laboratorio Moses espera cambiar las tornas y usar EV o versiones sintéticas para administrar medicamentos contra el cáncer que se dirigen al sitio metastásico. Ese trabajo está en curso.
El trabajo, para el cual los investigadores han presentado patentes, fue apoyado por la Breast Cancer Research Foundation, los Institutos Nacionales de Salud R01 CA185530, K01 DK111790 y la Advanced Medical Foundation.
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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