Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis parecen haber resuelto un misterio de décadas sobre la ruta bioquímica precisa que conduce a un trastorno genético fatal en los niños que provoca convulsiones, regresión del desarrollo y muerte, generalmente alrededor de los 3 años.Al estudiar un modelo de ratón con la misma enfermedad humana, llamada enfermedad de Krabbe, los investigadores también identificaron una posible estrategia terapéutica.
La investigación se publica el 16 de septiembre en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Los pacientes con leucodistrofia infantil de células globoides, también conocida como enfermedad de Krabbe, pierden gradualmente la cubierta protectora que aísla los axones, el cableado del sistema nervioso. La rara condición, que afecta a aproximadamente 1 de cada 100,000 nacimientos, generalmente se diagnostica antes de la edad de 1 año.y progresa rápidamente.
Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que el aislamiento nervioso se destruye en este trastorno debido a la acumulación de un compuesto tóxico llamado psicosina. A los pacientes con el trastorno hereditario les falta una proteína importante involucrada en la descomposición de la psicosina. Pero la fuente de psicosina en la enfermedad de Krabbe tieneha sido esquivo, haciendo que el problema sea imposible de corregir.
"La enfermedad de Krabbe en la infancia es invariablemente mortal", dijo el autor principal Mark S. Sands, PhD, profesor de medicina. "Es una enfermedad neurodegenerativa desgarradora que se describió por primera vez hace más de un siglo, pero todavía no tenemos tratamientos efectivos.Durante casi 50 años, hemos asumido que la hipótesis de la psicosina era correcta: que una acumulación tóxica de psicosina es la causa de todos los problemas. Pero nunca hemos podido demostrarlo ".
Sorprendentemente, Sands y su equipo, liderados por la estudiante graduada Yedda Li, demostraron que la hipótesis de la psicosina era correcta al, esencialmente, dar a los ratones otra enfermedad genética letal.
Los científicos mostraron que los ratones que albergan mutaciones genéticas que resultan en la enfermedad de Krabbe y la enfermedad de Farber, una condición letal que resulta de la pérdida de una proteína diferente, no tienen signos de enfermedad de Krabbe. La proteína que falta en la enfermedad de Farber se llama ceramidasa ácida, ycuando desaparece, la psicosina no se acumula, curando efectivamente la enfermedad de Krabbe en ratones que de otro modo la tendrían.
"No esperábamos que estos ratones sobrevivieran a través del desarrollo embrionario con las alteraciones genéticas que causan tanto la enfermedad de Farber como la enfermedad de Krabbe", dijo Sands. "Sentimos que era probable que la combinación de estos problemas genéticos fuera letal para el ratón".embrión, o al menos causar una combinación de los problemas característicos de ambas enfermedades. No solo los ratones estaban vivos, descubrimos que no tenían la enfermedad de Krabbe, a pesar de tener la genética causal, y los probamos en todos los sentidosimaginable. Fue impactante "
Sin la acumulación tóxica de psicosina, la enfermedad de Krabbe no se desarrolló en estos ratones, lo que demuestra la hipótesis de los 50 años.
Después de identificar la ceramidasa ácida como el desencadenante de la acumulación tóxica de psicosina, Sands y sus colegas dieron a los ratones con enfermedad de Krabbe un medicamento que se sabe que es un inhibidor de la ceramidasa ácida. El medicamento, carmofur, es una quimioterapia común utilizada para tratar el cáncer.la droga extendió modestamente la vida de los ratones con un modelo de enfermedad de Krabbe.
"Carmofur es bastante tóxico por sí mismo, por lo que nunca se usaría como tratamiento para esta enfermedad, pero mostramos un modesto beneficio terapéutico", dijo Sands. "La investigación demuestra una prueba de concepto que podemos inhibirceramidasa ácida con un medicamento y aliviará algunos de los síntomas de la enfermedad de Krabbe. Sin embargo, tendremos que lograr un equilibrio, porque inhibirlo demasiado causará la enfermedad de Farber ".
Sands dijo que espera que los investigadores especializados en el desarrollo de fármacos comiencen a trabajar hacia un inhibidor de ceramidasa ácida seguro y eficaz para este trastorno.
Este trabajo fue apoyado por BioMarin Pharmaceutical; el Instituto Taylor; la Cátedra Inaugural del Fondo de Atletas contra el Cáncer Infantil del Medio Oeste MACC; y los Institutos Nacionales de Salud NIH, números de subvención NS100779, HL007088, HD087011, HD02528, P30DK020579 yP30DK056341.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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