Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han demostrado por primera vez que los cánceres cerebrales graves se integran en el cableado del cerebro.
Los tumores, llamados gliomas de alto grado, forman sinapsis que secuestran las señales eléctricas de las células nerviosas sanas para impulsar su propio crecimiento. Los experimentos demostraron que interrumpir estas señales con un fármaco antiepiléptico existente redujo en gran medida el crecimiento de los cánceres en tumores humanos enratones, proporcionando la primera evidencia de una posible nueva forma de tratar los gliomas.
Un documento que describe los hallazgos se publicará en línea el 18 de septiembre en Naturaleza .
"Uno de los aspectos más letales de los gliomas de alto grado es que las células cancerosas invaden de manera difusa el tejido cerebral normal de modo que el tumor y el tejido cerebral sano se entrelazan", dijo la autora principal Michelle Monje, MD, PhD, profesora asociadade la neurología y las ciencias neurológicas. El descubrimiento ayuda a explicar por qué los gliomas son tan intratables, agregó. "Este es un grupo de tumores tan insidioso. En realidad, se están integrando en el cerebro".
El autor principal del estudio es el investigador postdoctoral Humsa Venkatesh, PhD.
Descubrir que los tumores se conectan al cerebro fue "inquietante", dijo Monje. Aún así, dijo que es optimista acerca de lo que significa el conocimiento para los pacientes con glioma. Ya existen varios medicamentos para tratar los trastornos de las señales eléctricas como la epilepsia, y estospuede resultar útil para los gliomas, dijo. "Hay una verdadera esperanza en este descubrimiento", dijo. "Nos hemos estado perdiendo todo este aspecto de la enfermedad. Ahora tenemos una vía completamente nueva para explorar, una que podría complementar las existentesenfoques terapéuticos ".
Cómo crecen los tumores
Los gliomas de alto grado forman sinapsis con neuronas sanas que transmiten señales eléctricas al tejido canceroso, encontró el estudio. Los tumores también contienen conexiones eléctricas de célula a célula conocidas como uniones gap. Juntos, los dos tipos de conexiones permiten señales eléctricasde células nerviosas sanas para ser conducidas y amplificadas dentro de los tumores.
Los gliomas de alto grado incluyen glioblastoma, un tumor cerebral que se observa en adultos que tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 5%; glioma pontino intrínseco difuso, un tumor cerebral pediátrico con una tasa de supervivencia a cinco años por debajo del 1%; y otros diagnósticoscomo el glioblastoma pediátrico y los gliomas difusos de la línea media que se producen en la médula espinal y el tálamo. Los estudios publicados por el equipo de Monje en 2015 y 2017 indicaron que los gliomas de alto grado utilizan la actividad cerebral normal para impulsar su crecimiento.
Para saber cómo funcionaba esto, los científicos primero analizaron la expresión génica de miles de células cancerosas individuales obtenidas por biopsia de pacientes con glioma recién diagnosticado. Las células cancerosas aumentaron considerablemente la expresión de genes involucrados en la formación de sinapsis.
Luego, los investigadores utilizaron microscopía electrónica, una técnica que puede revelar pequeños detalles de la anatomía celular, para mostrar que existen estructuras que parecen sinapsis entre las neuronas y las células de glioma. Para confirmar que estas sinapsis conectan neuronas sanas y células de glioma malignas,Los científicos estudiaron ratones con células de gliomas humanos implantadas en sus cerebros. Después de que se establecieron los tumores de glioma, los investigadores usaron anticuerpos que se unían a marcadores fluorescentes expresados por las células cancerosas para confirmar que las sinapsis entran en las células malignas. "Vimos neuronas muy clarasestructuras sinápticas -to-glioma ", dijo Monje.
Utilizando tejido cerebral de ratones con gliomas humanos, los investigadores midieron la transmisión de señales eléctricas hacia y a través de los tumores. Registraron dos tipos de señales eléctricas: señales breves que duran de cuatro a cinco milisegundos, que se transmiten a través de una unión sináptica desde unneurona sana a una célula cancerosa a través de moléculas de neurotransmisores; y señales eléctricas sostenidas que duran uno o dos segundos que reflejan la corriente eléctrica propagada por un flujo de iones de potasio a través de las membranas de las células tumorales. Las corrientes de potasio son causadas por señales de las neuronas y sonamplificado por uniones gap que conectan las células cancerosas en una red acoplada eléctricamente.
Los científicos también llevaron a cabo experimentos utilizando un tinte para visualizar las células conectadas por la unión gap, y utilizaron fármacos capaces de bloquear las uniones gap para confirmar que este tipo de unión existía entre las células tumorales y mediaba su acoplamiento eléctrico. Experimentos adicionales que miden los cambiosen los niveles de calcio confirmaron que las células tumorales están acopladas eléctricamente a través de uniones gap.
"Las imágenes de calcio en vivo dejaron sorprendentemente claro que este cáncer es un tejido eléctricamente activo", dijo Venkatesh, el autor principal. "Fue sorprendente ver eso en el tejido canceroso".
Los investigadores demostraron que alrededor del 5-10% de las células de glioma reciben señales sinápticas, y alrededor del 40% exhiben corrientes de potasio prolongadas que se amplifican por interconexiones de unión gap, de modo que la mitad de todas las células tumorales tienen algún tipo de respuesta eléctrica a señales deneuronas.
posibles terapias con medicamentos
En humanos a los que se les midió la actividad eléctrica en sus cerebros antes de la cirugía para extirpar tumores de glioblastoma, y en ratones con gliomas humanos, los investigadores vieron hiperexcitabilidad de neuronas sanas cerca de los tumores, un hallazgo que podría ayudar a explicar por qué el glioma humanolos pacientes son propensos a sufrir convulsiones.
Usando técnicas optogenéticas, que dependían de la luz láser para activar las células cancerosas en ratones implantados con gliomas humanos, los investigadores demostraron que el aumento de las señales eléctricas en los tumores provocaba un mayor crecimiento tumoral. La proliferación de los tumores se evitó en gran medida cuando las células de glioma expresaban unagen que bloqueó la transmisión de las señales eléctricas.
Los fármacos existentes que bloquean las corrientes eléctricas también redujeron el crecimiento de gliomas de alto grado, encontró la investigación. Un medicamento para las convulsiones llamado perampanel, que bloquea la actividad de los receptores de neurotransmisores en el extremo receptor de una sinapsis, redujo la proliferación de gliomas pediátricos implantados en ratones por50%. El meclofenamato, un fármaco que bloquea la acción de las uniones gap, produjo una disminución similar en la proliferación tumoral.
El equipo de Monje planea continuar investigando si el bloqueo de la señalización eléctrica dentro de los tumores podría ayudar a las personas con gliomas de alto grado. "Es una nueva dirección realmente esperanzadora y, como médico, estoy muy entusiasmada", dijo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Erin Digitale. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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