Mucho antes de que surjan síntomas como la pérdida de memoria, la patología subyacente de la enfermedad de Alzheimer, como la acumulación de placas de proteína amiloide, está muy avanzada en el cerebro. Un objetivo a largo plazo del campo ha sido comprender dónde comienza para que ese futurolas intervenciones podrían comenzar allí. Un nuevo estudio realizado por neurocientíficos del MIT en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria podría ayudar a esos esfuerzos al identificar las regiones con la aparición más temprana de amiloide en el cerebro de un modelo de ratón prominente de la enfermedad. En particular, el estudio tambiénmuestra que el grado de acumulación de amiloide en una de esas mismas regiones del cerebro humano se correlaciona fuertemente con la progresión de la enfermedad.
"El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, por lo que al final se puede ver mucha pérdida de neuronas", dijo Wen-Chin "Brian" Huang, coautor principal del estudio y postdoctorado en el laboratorio del coautor principal Li-Huei Tsai, Profesor Picower de Neurociencia y director del Instituto Picower. "En ese momento, sería difícil curar los síntomas. Es realmente crítico entender qué circuitos y regiones muestran disfunción neuronal temprano en la enfermedad. Esto a su vez facilitaráel desarrollo de terapias efectivas "
Además de Huang, los coautores del estudio son Rebecca Canter, ex miembro del laboratorio Tsai, y Heejin Choi, ex miembro del laboratorio del coautor Kwanghun Chung, profesor asociado de ingeniería química y unmiembro del Picower Institute y del Institute for Medical Engineering and Science.
placas de seguimiento
Muchos grupos de investigación han progresado en los últimos años al rastrear el camino del amiloide en el cerebro utilizando tecnologías como la tomografía por emisión de positrones y al observar los cerebros post-mortem, pero el nuevo estudio agrega nueva evidencia sustancial del modelo de ratón 5XFAD porque presentaUna mirada imparcial a todo el cerebro desde el primer mes de edad. El estudio revela que el amiloide comienza su terrible marcha en regiones cerebrales profundas como el cuerpo mamilar, el tabique lateral y el subículo antes de recorrer circuitos cerebrales específicos que finalmentellévelo al hipocampo, una región clave para la memoria, y a la corteza, una región clave para la cognición.
El equipo usó SWITCH, una tecnología desarrollada por Chung, para etiquetar las placas amiloides y aclarar los cerebros completos de los ratones 5XFAD para que pudieran ser fotografiados con gran detalle a diferentes edades. El equipo pudo ver constantemente que las placas surgieron por primera vezen las estructuras cerebrales profundas y luego se rastrea a lo largo de circuitos como el circuito de memoria de Papez para extenderse por el cerebro entre 6 y 12 meses la vida útil de un ratón es de hasta tres años.
Los hallazgos ayudan a consolidar una comprensión que ha sido más difícil de obtener de los cerebros humanos, dijo Huang, porque la disección post mortem no puede explicar fácilmente cómo se desarrolló la enfermedad con el tiempo y las exploraciones PET no ofrecen el tipo de resolución que el nuevoestudio proporciona de los ratones.
validaciones clave
Es importante destacar que el equipo validó directamente una predicción clave de los hallazgos de sus ratones en el tejido humano: si el cuerpo mamilar es de hecho un lugar muy temprano en el que emergen las placas amiloides, entonces la densidad de esas placas debería aumentar en proporción con el avance de la enfermedadSí. Efectivamente, cuando el equipo usó SWITCH para examinar los cuerpos mamilares de cerebros humanos post-mortem en diferentes etapas de la enfermedad, vieron exactamente esa relación: cuanto más tardía era la etapa, más densamente estaba el cuerpo mamilar lleno de placas.
"Esto sugiere que las alteraciones del cerebro humano en la enfermedad de Alzheimer se parecen a lo que observamos en el ratón", escribieron los autores. "Por lo tanto, proponemos que los depósitos de beta amiloide comiencen en estructuras subcorticales susceptibles y se extiendan a redes cognitivas y de memoria cada vez más complejas conaños."
El equipo también realizó experimentos para determinar si la acumulación de placas que observaron era una consecuencia real relacionada con la enfermedad para las neuronas en las regiones afectadas. Una de las características de la enfermedad de Alzheimer es un ciclo vicioso en el que el amiloide hace que las neuronas se exciten y sobreexciten demasiado fácilmentehace que las neuronas produzcan más amiloide. El equipo midió la excitabilidad de las neuronas en el cuerpo mamilar de los ratones 5XFAD y descubrió que eran más excitables que otros ratones similares que no albergaban el conjunto de alteraciones genéticas 5XFAD.
En una vista previa de una posible estrategia terapéutica futura, cuando los investigadores utilizaron un enfoque genético para silenciar las neuronas en el cuerpo mamilar de algunos ratones 5XFAD pero no afectaron a las neuronas en otros, los ratones con neuronas silenciadas produjeron menos amiloide.
Si bien los hallazgos del estudio ayudan a explicar mucho acerca de cómo se propaga el amiloide en el cerebro a lo largo del tiempo y el espacio, también plantean nuevas preguntas, dijo Huang. ¿Cómo podría el cuerpo mamilar afectar la memoria y qué tipos de células se ven más afectadas allí?
"Este estudio establece un escenario para una mayor investigación de cómo la disfunción en estas regiones y circuitos cerebrales contribuye a los síntomas de la enfermedad de Alzheimer", dijo.
Las becas de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación JPB, Norman B. Leventhal y Barbara Weedon, el Fondo Burroughs Wellcome, el Programa de Becarios Searle, un Premio Packard, un Premio al Investigador Joven NARSAD y la Fundación Cultural NCSOFT financiaron la investigación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Picower en el MIT . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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