Comprender los mecanismos que median el daño generalizado del ADN en el genoma del cáncer es de gran interés para los médicos y científicos del cáncer porque puede conducir a mejores tratamientos y diagnósticos. En este estudio, un equipo multiinstitucional dirigido por investigadores del Baylor College of Medicineha llamado la atención sobre la variación estructural genómica como un mecanismo previamente no apreciado involucrado en la alteración de la metilación del ADN, una forma de control de genes, en cánceres humanos.
Los investigadores reunieron datos de secuenciación del genoma completo, expresión génica y metilación del ADN de más de 1,400 cánceres humanos. Informaron hoy en la revista biología del genoma que las variaciones estructurales alteraron constantemente la metilación del ADN que afecta a cientos de genes, lo que reduce en general el nivel global de metilación del ADN en los cánceres.
"Las variaciones estructurales genómicas se producen cuando un fragmento de ADN que se encuentra en una parte del genoma se mueve a otra parte del genoma, que aparece como un punto de ruptura en la secuencia. Por lo tanto, al secuenciar un segmento de ADN, uno puedeencontrar dos piezas de ADN de otras regiones fusionadas, lo que interrumpe las instrucciones genéticas codificadas en el ADN ", dijo el autor correspondiente, el Dr. Chad Creighton, profesor asociado de medicina y codirector de Cancer Bioinformática del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan en BaylorColegio de Medicina.
En este estudio, Creighton y sus colegas analizaron el efecto que la variación estructural genómica tiene tanto en la metilación del ADN como en la expresión génica en los cánceres humanos. Analizaron datos de dos grandes consorcios científicos diferentes, el Atlas del Genoma del Cáncer y el Análisis Pancancer de Genomas Enteros. Estos datos incluyen alteraciones moleculares en todo el genoma; es decir, tanto en los genes que codifican proteínas como en sus regiones reguladoras, para miles de cánceres. Los conjuntos de datos incluyen la misma información de tejidos no cancerosos para comparar.
Trabajar con tantas muestras de pacientes dio más poder estadístico a los análisis de los investigadores y les permitió encontrar nuevos genes que podrían estar involucrados en el cáncer. "Esta vez tuvimos más casos y una secuencia más profunda que la que estaba disponible anteriormente", dijo Creighton.
En la primera parte del estudio, los investigadores descubrieron que las variaciones estructurales genómicas desempeñaban un papel importante en la alteración de la metilación del ADN en una fracción considerable de cánceres. La metilación del ADN es una forma de controlar la expresión génica; es parte del epigenoma. El epigenomase refiere a todas las modificaciones químicas del ADN y las proteínas asociadas que regulan la expresión de genes dentro del genoma.
"Los cambios de metilación estaban ocurriendo de forma no aleatoria en múltiples tipos de cáncer", dijo Creighton. "Antes se sabía que algunos de estos genes estaban relacionados con el cáncer, pero también identificamos genes que no estaban previamente asociados con esta afección".Algunos genes pueden estar directamente involucrados en la enfermedad, otros pueden ser 'pasajeros' ".
En general, la variación estructural se asoció con una disminución global en la metilación del ADN.
"Sabemos que en el cáncer el epigenoma está alterado. En el estudio actual, encontramos que la variación estructural es un mecanismo importante que está alterando el epigenoma. Esto no se apreciaba antes", dijo Creighton. "Creemos que esto puede ser unode las primeras encuestas de genómica del cáncer que muestran dónde ocurren estos cambios en la metilación del ADN y en qué tipos de cáncer ".
En la segunda parte del estudio, los investigadores descubrieron que existe una variabilidad entre los cánceres en términos de la cantidad de variación estructural presente dentro de un cáncer dado. Algunos cánceres pueden no estar muy alterados mientras que otros tienen una variación estructural generalizada. Estos hallazgos permitieronlos investigadores estratifiquen los cánceres en términos de cuánta variación estructural tienen.
Este y otros análisis informaron mucho a los investigadores sobre lo que está sucediendo en estos cánceres. Por ejemplo, Creighton y sus colegas descubrieron que los cánceres que tienen un alto nivel de alteraciones del ADN también tienden a disminuir la infiltración de las células inmunes.el hallazgo puede tener implicaciones para la inmunoterapia contra el cáncer.
"Creemos que nuestro estudio es único en el sentido de que encontramos que la variación estructural juega un papel importante no solo en la introducción de errores en las secuencias de ADN sino también en el ADN a nivel epigenético", dijo Creighton. "Proponemos que el efectode la variación estructural en la metilación del ADN es algo a considerar cuando se buscan las causas genéticas de un cáncer ".
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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