Los humanos han desarrollado mecanismos dinámicos de defensa contra los virus que buscan infectar nuestros cuerpos, proteínas que se especializan en identificar, capturar y destruir el material genético que los virus intentan colarse en nuestras células.
Un nuevo estudio, programado para publicar la semana del 11 de noviembre en Actas de la Academia Nacional de Ciencias ahora revela no solo cómo una de estas proteínas se adhiere a los invasores extraños, sino también cómo algunos virus, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana, evaden la captura.
Revelar el mecanismo preciso que hace que esta proteína sea un antiviral efectivo en algunos casos es un primer paso crítico en el camino hacia mejores métodos para atacar los virus que logran esquivarla.
La proteína en cuestión, llamada ZAP abreviatura de proteína antiviral de dedo de zinc, está hecha por células para restringir que un virus se replique y propague la infección. Cuando las células detectan un virus, el gen ZAP se activa y produce másproteína. ZAP luego selecciona el material genético del virus, ARN, del ARN nativo de la célula y se dirige al ARN viral para su destrucción.
Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan y la Universidad Rockefeller quería determinar cómo ZAP reconoce el genoma del virus y cómo algunos virus lo evitan.
Un estudio previo de Rockefeller reveló que ZAP se adhiere a una sola secuencia específica de nucleótidos vecinos los bloques de construcción de ADN y ARN: una citosina seguida de una guanina o un dinucleótido CG. Los ARN humanos tienen pocos dinucleótidos CG y VIHEl ARN ha evolucionado para imitar esta característica.
"La principal motivación para el estudio fue: '¿Cómo evita el VIH esta proteína antiviral?'", Dijo Jennifer Meagher, investigadora del LSI de UM y una de las autoras principales del estudio. "Y como somos biólogos estructurales,queríamos determinar cómo ZAP 've' un dinucleótido CG y cómo, estructuralmente, se une al ARN ".
Utilizando un fragmento de ARN viral que se modificó genéticamente para incluir secuencias CG adicionales, Meagher y sus colegas de la UM determinaron la estructura de la proteína ZAP unida al ARN, exponiendo los mecanismos que permiten que la proteína sea tan selectiva.
Los investigadores descubrieron que ZAP se une al ARN viral en solo uno de los cuatro "dedos de zinc" en la proteína que consideraron posibles sitios de unión. Además, demostraron que incluso un pequeño cambio en ese único sitio de unión - alterando solo unátomo único: obstaculizó la capacidad de unión de ZAP.
Trabajando en células, los investigadores de Rockefeller encontraron resultados similares cuando alteraron la composición de ZAP. Crearon versiones mutantes de ZAP que se expresaron en células infectadas con VIH normal o una versión del virus enriquecida con secuencias CG.
Las proteínas mutantes ZAP fueron menos capaces de reconocer regiones enriquecidas en CG del ARN viral en las células. También exhibieron una mayor unión a áreas del ARN que no eran ricas en dinucleótidos CG, lo que indica que las alteraciones deterioran la capacidad de ZAP para distinguir el ARN viralde ARN humano.
"La selección natural parece haber dado forma a la estructura de la proteína ZAP de tal manera que optimiza la discriminación de uno mismo del ARN propio, basado en el contenido de dinucleótidos CG", dijo Paul Bieniasz, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y jefe del Laboratorio de Retrovirologíaen Rockefeller: "Sin embargo, los virus exitosos a menudo están un paso por delante en una carrera armamentista molecular".
"Este es el primer paso crucial en una historia complicada de cómo la célula finalmente degrada el ARN del virus", dijo Janet Smith, profesora de investigación de LSI y profesora de química biológica en la Facultad de Medicina de la UM. "Y ahora sabemos cómose ejecuta el paso y por qué no es eficaz en el VIH y otros virus que carecen de esta secuencia CG "
La investigación se realizó a través del Centro de Estudios de ARN del VIH y fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Médico Howard Hughes, la Corporación de Desarrollo Económico de Michigan y el Tri-Corredor de Tecnología de Michigan. Los datos de cristalografía de rayos X se obtuvieron en los EE. UU.Fuente avanzada de fotones del Departamento de Energía en el Laboratorio Nacional de Argonne.
El documento de PNAS se titula "La estructura de la proteína antiviral del dedo de zinc en complejo con ARN revela un mecanismo para la selección selectiva de secuencias virales ricas en CG".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Michigan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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