Los científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han descubierto nuevos impulsores moleculares de la enfermedad de Parkinson utilizando una técnica estadística sofisticada llamada análisis de red de genes multiescala MGNA. El equipo también pudo determinar cómo estos impulsores moleculares impactan las funciones de los genesimplicados en la enfermedad. Los resultados, que pueden apuntar a posibles nuevos tratamientos, se publicaron hoy en Comunicaciones de la naturaleza .
Algunos casos de Parkinson son causados directamente por mutaciones genéticas, pero estos casos son raros. Aproximadamente el 80 por ciento de los casos no tienen una causa conocida, y aunque hay algunos genes que pueden aumentar levemente el riesgo de un individuo de desarrollar la enfermedad, los impactos biológicosde estos genes siguen sin estar claros.
"Este estudio ofrece un enfoque novedoso para comprender la mayoría de los casos de Parkinson", dijo Bin Zhang, PhD, profesor de Genética y Ciencias Genómicas en el Instituto Icahn de Ciencia de Datos y Tecnología Genómica y Director del Centro Mount Sinai de TransformaciónModelización de enfermedades en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "La estrategia no solo revela nuevos impulsores, sino que también aclara el contexto funcional de los genes conocidos de los factores de riesgo de la enfermedad de Parkinson".
El Dr. Zhang y su equipo desarrollaron originalmente el método MGNA para investigar los mecanismos moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Desde que ese estudio se publicó hace unos seis años, han mejorado significativamente la técnica gracias a la financiación de los Institutos Nacionales de Salud NIH /Instituto Nacional sobre el Envejecimiento NIA Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer's Disease AMP-AD y lo han aplicado a una variedad de enfermedades complejas, desde el Alzheimer hasta el cáncer. La estrategia tiene en cuenta factores genéticos, epigenéticos, transcriptómicos, patológicos y clínicos.datos de una gran cantidad de muestras de tejido e identifica vínculos entre ellas.
"Este enfoque de análisis de red multiescala es una forma poderosa de diseccionar los mecanismos moleculares de enfermedades complejas como el Alzheimer", dijo Suzana Petanceska, PhD, directora del programa AMP-AD Target Discovery del NIA, que cofinancia el estudio. "Es emocionante ver que AMP-AD puede proporcionar nuevos conocimientos mecánicos sobre la enfermedad de Parkinson que podrían conducir a nuevas oportunidades terapéuticas".
Desafortunadamente, no hay conjuntos de datos de expresión génica basados en un número suficientemente grande de muestras cerebrales informativas de pacientes de Parkinson para que el poderoso MGNA sea efectivo. En cambio, los investigadores combinaron datos de ocho estudios diferentes que incluían análisis post mortem de la sustancia negra- la parte del cerebro más afectada por la enfermedad de Parkinson. Esto le dio al equipo un conjunto de datos más grande de un total de 83 pacientes, que luego compararon con 70 controles que no tenían Parkinson.
Aplicando MGNA al conjunto de datos combinados, los científicos identificaron varios reguladores clave de las redes de genes que nunca antes se habían asociado con la enfermedad.
A continuación, se unieron a Zhenyu Yue, PhD, profesor de neurología y neurociencia en la Escuela de Medicina Icahn y director de investigación básica y traslacional en trastornos del movimiento, cuyo trabajo cuenta con el apoyo de los centros de excelencia para la investigación de la enfermedad de Parkinson en Udall de los NIH, para validar experimentalmente los hallazgos en ratones. Eligieron probar los efectos de STMN2, un gen que el análisis identificó como un regulador clave de la red molecular de Parkinson. El gen se expresa normalmente en neuronas que producen dopamina, un neurotransmisor que está agotadoen la sustancia negra de los pacientes de Parkinson.
Para probar su influencia en la enfermedad de Parkinson, el Dr. Yue y su equipo derribaron el gen STMN2 en la sustancia negra de los ratones. La secuenciación del ARN mostró que la reducción de STMN2 condujo a la regulación positiva de nueve genes que previamente se habían asociado con la enfermedad.. Los ratones desarrollaron patologías parecidas al Parkinson, como la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y un aumento en la concentración de la proteína \ beta - sinucleína modificada tóxica, las cuales se consideran características distintivas de la enfermedad. Además, los ratones lucharon contareas motoras como mantener el equilibrio en una barra, indicativo de la interrupción de su control de la función motora.
A pesar de que el equipo pudo crear un tamaño de muestra lo suficientemente grande para aplicar el análisis de red multiescala, los investigadores enfatizaron que 83 pacientes todavía es un número relativamente pequeño y los resultados deben validarse en estudios más grandes. Aún así, "elel trabajo abre una nueva vía para estudiar la enfermedad ", dijo el Dr. Yue." Los nuevos genes que identificamos sugieren que las nuevas vías deben considerarse como objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos, en particular para los casos idiopáticos de Parkinson ".
Este estudio fue apoyado en parte por las subvenciones del NIH U01AG046170, RF1AG057440, R01NS060809 y P50NS094733.
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Materiales proporcionado por Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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