Un equipo de investigación dirigido por científicos biomédicos de la Universidad de California, Riverside, descubrió que un medicamento aprobado por la FDA para tratar la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa puede reparar los defectos de permeabilidad en el epitelio intestinal.
Afecta a aproximadamente 1 millón de estadounidenses, la colitis ulcerosa es una enfermedad intestinal inflamatoria crónica del intestino grueso en la que el revestimiento del colon se inflama y gotea. Afecta a más de 2 millones de estadounidenses, la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune en la que el cuerposistema ataca las articulaciones.
El estudio es el primero en demostrar que el fármaco, tofacitinib, también llamado Xeljanz, tiene un efecto directo sobre las células que recubren el intestino al corregir los defectos que ocurren en la inflamación. Hasta ahora, los efectos del tofacitinib en las funciones de las células epiteliales intestinales eran en gran parte desconocidos.
"Nuestro trabajo aumenta nuestra comprensión de cómo este fármaco es útil para tratar la colitis ulcerosa", dijo Declan McCole, profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina de la UCR y autor principal del estudio que aparece en la revista Inflammination Bowel.Enfermedades. "Ahora entendemos mejor en qué parte del intestino actúa el fármaco y cómo".
McCole explicó que el aumento de la permeabilidad intestinal, o fugas, es una característica de la colitis ulcerosa y juega un papel fundamental en la promoción de la inflamación. Su equipo probó tofacitinib en líneas de células epiteliales intestinales humanas, así como en organoides o colonoides, quederivaron de células madre de colon humano primarias aisladas de sujetos humanos, principalmente pacientes sometidos a colonoscopia electiva para detección de cáncer de colon, y encontraron que tofacitinib reparó defectos de permeabilidad inducidos por inflamación en ambos.
El epitelio es una capa delgada que recubre el tubo digestivo. El epitelio gastrointestinal está compuesto por células que tienen espacios entre ellas, lo que las hace selectivamente permeables y proporciona una barrera que evita que los patógenos, toxinas y antígenos entren en el intestino, mientras quepermitiendo la absorción de nutrientes. En la colitis ulcerosa, esta permeabilidad epitelial se vuelve permeable, lo que permite que los productos bacterianos pasen al intestino y los nutrientes y el agua se escapen. Esto, a su vez, desencadena respuestas inmunitarias, lo que resulta en pérdida de líquidos y diarrea.
"Encontramos que el tofacitinib corrige las fugas en la barrera intestinal", dijo McCole. Específicamente, corrige los defectos de permeabilidad del epitelio intestinal causados por el 'interferón-gamma', una citocina inflamatoria involucrada en enfermedades autoinmunes como la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide."
"Al dirigirse a moléculas específicas, el fármaco inhibe una vía que se activa por la inflamación", dijo Anica Sayoc-Becerra, estudiante graduada del Programa de Posgrado en Ciencias Biomédicas, miembro del laboratorio de McCole y primera autora del artículo de investigación."Nuestro estudio muestra que tofacitinib no solo actúa sobre las células inmunitarias, como se pensó en un principio, sino que puede tener un efecto directo sobre las células epiteliales que son el factor clave para mantener la función de barrera intestinal".
Un enfoque principal del laboratorio de McCole es PTPN2, un gen codificador de proteínas asociado con enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide. Las personas con mutaciones en este gen que hacen que pierda la función tienen un mayor riesgo de contraerestas enfermedades. El grupo de investigación de McCole fue el primero en identificar PTPN2 que normalmente ayuda a proteger la función de barrera de las células epiteliales que recubren el intestino.
"Se predice que un paciente que tiene una mutación de pérdida de función de PTPN2 tendrá un intestino más permeable", dijo McCole. "En lugar de tratar de reparar PTPN2, mi laboratorio logró inhibir algunas de las consecuencias de la pérdida de-mutación funcional en este gen. "
Sayoc-Becerra explicó que PTPN2 desactiva la misma vía de señalización que tofacitinib.
"Pensamos que tofacitinib podría ser una forma muy eficaz de corregir los defectos que se producen por las mutaciones de pérdida de función de PTPN2 sin tener que introducir nuevos genes en una célula, animal o paciente", dijo.
McCole y Sayoc-Becerra se unieron al estudio de Moorthy Krishnan, Jossue Jimenez, Rebecca Hernandez, Kyle Gibson y Reyna Preciado de UC Riverside; así como Shujun Fan y Grant Butt de la Universidad de Otago en Nueva Zelanda. Sayoc-Becerra espera graduarse con su doctorado en diciembre de 2019. Este es su primer artículo como primera autora.
A continuación, los investigadores planean identificar pacientes específicos que puedan obtener el mayor beneficio del medicamento. Esto permitirá un tratamiento más específico de los pacientes que probablemente respondan bien al tofacitinib en un enfoque de "medicina personalizada" para tratar esta enfermedad.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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