Los organoides cerebrales cultivados en laboratorio desarrollados a partir del propio glioblastoma de un paciente, la forma más agresiva y común de cáncer cerebral, pueden contener las respuestas sobre cómo tratarlo mejor. Un nuevo estudio en Celda de investigadores de Penn Medicine mostró cómo los organoides de glioblastoma podrían servir como modelos efectivos para evaluar rápidamente estrategias de tratamiento personalizadas.
El glioblastoma multiforme GBM sigue siendo el más difícil de todos los cánceres cerebrales para estudiar y tratar, en gran parte debido a la heterogeneidad del tumor. Los enfoques de tratamiento, como la cirugía, la radiación y la quimioterapia, junto con las nuevas terapias celulares personalizadas, han demostrado que reducen el crecimiento del tumor ymantener a los pacientes libres de enfermedades durante algunos períodos de tiempo; sin embargo, la cura sigue siendo difícil de alcanzar.
"Si bien hemos logrado avances importantes en la investigación del glioblastoma, persisten los desafíos preclínicos y clínicos, lo que nos impide acercarnos a tratamientos más efectivos", dijo el autor principal Hongjun Song, PhD, Profesor de Neurociencia de Perelman en la Facultad de Medicina de Perelman enUniversidad de Pensilvania. "Un obstáculo es la capacidad de recapitular el tumor no solo para comprender mejor sus características complejas, sino también para determinar qué terapias después de la cirugía pueden combatirlo de manera más oportuna".
Entre los autores principales se encuentran Guo-li Ming, MD, PhD, Perelman Professor of Neuroscience, y Donald O'Rourke, MD, John Templeton, Jr., MD Professor in Neurourgery, y director del GBM Translational Center of Excellenceen el Penn's Abramson Cancer Center.
Los organoides cerebrales cultivados en laboratorio, derivados de células madre pluripotentes humanas o tejidos de pacientes y cultivados a un tamaño no mayor que un guisante, pueden recapitular una composición genética importante, heterogeneidad de tipo de células cerebrales y arquitectura, por ejemplo. Estos modelos sonpermitiendo a los investigadores recrear las características clave de los cerebros enfermos de los pacientes para ayudar a pintar una imagen más clara de su cáncer, y permitiéndoles explorar formas de atacarlo mejor.
Lo que hace que los organoides sean tan atractivos en GBM es el tiempo y la capacidad de mantener el tipo de célula y la heterogeneidad genética. Si bien los modelos in vitro existentes han contribuido a la comprensión de los investigadores de los mecanismos biológicos subyacentes al cáncer, tienen limitaciones. A diferencia de otros modelos, queAl necesitar más tiempo para exhibir la expresión génica y otras características histológicas que representan más estrechamente el tumor, los organoides del tumor cerebral desarrollados por el grupo de investigación se utilizan mucho más rápidamente. Eso es importante porque los regímenes de tratamiento actuales generalmente se inician un mes después de la cirugía, por lo quehoja de ruta antes es más ventajoso.
En el nuevo estudio, los investigadores extrajeron muestras de tumores frescos de 52 pacientes para "cultivar" los correspondientes organoides tumorales en el laboratorio. La tasa general de éxito para generar organoides de glioblastoma GBO fue del 91,4 por ciento, con un 66,7 por ciento de los tumores que expresaron el IDH1 mutación, y 75 por ciento para tumores recurrentes, dentro de dos semanas. Estos organoides de glioblastoma tumoral también se pueden biobancar y recuperar posteriormente para análisis.
También se realizaron análisis genéticos, histológicos y moleculares en 12 pacientes para establecer que estos nuevos GBO habían conservado en gran medida las características del tumor primario en el paciente.
Ocho muestras de GBO se trasplantaron con éxito en cerebros de ratones adultos, que mostraron una infiltración rápida y agresiva de células cancerosas y mantuvieron una expresión de mutación clave hasta tres meses después. Es importante destacar que es un sello distintivo importante de GBM: la infiltración de células tumorales en eltejido cerebral circundante: se observó en los modelos de ratón.
Para imitar los tratamientos posteriores a la cirugía, los investigadores sometieron a las GBO a terapias estándar de atención y dirigidas, incluidos medicamentos de ensayos clínicos e inmunoterapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR-T. Para cada tratamiento, los investigadores mostraron que el organoidelas respuestas son diferentes y la efectividad se correlaciona con sus mutaciones genéticas en los tumores de los pacientes. Este modelo abre la posibilidad de futuros ensayos clínicos para el tratamiento personalizado basado en las respuestas de tumores de pacientes individuales a varios medicamentos diferentes.
Notablemente, los investigadores observaron un beneficio en los organoides tratados con terapias CAR T, que se han utilizado en ensayos clínicos en curso para enfocarse en el EGFRvIII mutación, un conductor de la enfermedad. En seis GBO, los investigadores mostraron un efecto específico para los pacientes con GBO EGFRvIII mutación con una expansión de las células T CAR y reducción EGFRvIII expresando células.
"Estos resultados resaltan el potencial para probar y tratar los glioblastomas con un enfoque personalizado. El objetivo final es trabajar hacia un futuro en el que podamos estudiar el organoide de un paciente y probar qué célula CAR T será la mejor contra su tumor,en tiempo real ", dijo O'Rourke." Un objetivo a corto plazo, dada la heterogeneidad de los glioblastomas, es que las pruebas in vitro de varias opciones terapéuticas también pueden ayudar a refinar la inscripción de pacientes en ensayos clínicos, definiendo con mayor precisión las mutaciones y seleccionandoterapias específicas apropiadas y disponibles para cada una "
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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