Aproximadamente 38 millones de personas están infectadas con VIH en todo el mundo, aproximadamente 1.1 millones de personas en los Estados Unidos. Actualmente, las personas con VIH toman terapia antirretroviral ART, que puede suprimir el VIH a niveles indetectables en la sangre, pero el virus persiste en todo el cuerpoen células T CD4 + en reposo infectadas de forma latente. El sistema inmunitario no puede reconocer estas células y ninguna terapia actual puede eliminarlas. Cuando se detiene el TAR, las cargas virales aumentan en la sangre. Es por eso que las personas con VIH deben tomar TAR continuamente, y este depósito latenteconsiderado el mayor obstáculo para una cura.
Ahora, los científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad de Emory utilizaron un compuesto llamado AZD5582 para activar las células T CD4 + infectadas de forma latente a niveles impresionantes en la sangre y muchos tejidos diferentes con poca o muy poca toxicidad.
Publicado en Naturaleza , este trabajo seminal se realizó en la Facultad de Medicina de la UNC en modelos de ratón suprimidos por ART con células inmunes humanas en pleno funcionamiento, del tipo típicamente infectado con VIH en humanos. Es importante destacar que esta investigación se extendió en una dosis múltiple longitudinalestudio en la Universidad de Emory en macacos rhesus suprimidos por ART infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Simian SIV. Qura Therapeutics, una asociación entre científicos de UNC-Chapel Hill y ViiV Healthcare, realizó las investigaciones científicas básicas que aceleraron el trabajo en modelos animales.es necesario antes de que las pruebas puedan comenzar en humanos, pero este trabajo se considera un paso científico significativo hacia el desarrollo de terapias curativas.
"Anteriormente, nadie había probado con éxito una molécula de reversión de latencia en humanos o en un modelo animal con células humanas que demostraran la inducción sistémica del VIH en sangre periférica, en células T CD4 + en reposo de múltiples tejidos, y luego replicaron este éxito de una manera completamente diferenteespecies infectadas con un virus diferente ", dijo el coautor principal J. Víctor García, PhD, director del Centro Internacional para el Avance de la Ciencia Traslacional, profesor de medicina y microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina de la UNC.
Ann Chahroudi, MD, PhD, profesora asociada de pediatría en Emory y directora del Centro de Infecciones y Vacunas Infantiles de Emory and Children's Healthcare de Atlanta, es coautora principal ". AZD5582 fue notable en su capacidad para reactivar el SIV latente"de las células T CD4 + en reposo, y para inducir la producción continua de virus en la sangre cuando los monos todavía estaban recibiendo terapia antirretroviral diaria", dijo. "Este es un logro científico emocionante, y esperamos que este sea un paso importante para erradicar un díavirus en personas que viven con el VIH "
Este trabajo fue posible gracias a la Colaboración de Investigadores del SIDA para la Erradicación CARE ubicada en UNC-Chapel Hill y parte de Martin Delaney Collaboratories for HIV Cure Research - el programa insignia de investigación de curación del VIH apoyado por los Institutos Nacionales de SaludNIH: el Consorcio Emory para la Investigación Innovadora del SIDA E-CIAR en Primates No Humanos, también respaldado por NIH, Qura Therapeutics y ViiV Healthcare.
Durante varios años, los científicos han estado probando varios agentes de reversión de latencia para inducir el VIH fuera de latencia para que sea visible para el sistema inmune, permitiendo una respuesta inmune antiviral para matar las células infectadas por el virus. Algunos agentes se centraron en activar el NF canónico-kB vía en las células T CD4 + para expulsar a las células infectadas de la latencia. Pero desencadenar esa vía involucró a cientos de genes, lo que hace que un enfoque tan agresivo sea demasiado tóxico.
Los científicos de Qura Therapeutics, una asociación entre UNC-Chapel Hill y ViiV Healthcare, centraron su atención en la vía no canónica NF-kB en las células T CD4 +.
El coautor principal Richard Dunham, PhD, investigador principal de Qura Therapeutics, dirigió estudios con células de pacientes necesarios para demostrar que AZD5582, un mimético del Segundo activador mitocondrial de caspasas SMACm, podría servir como un agente eficaz de reversión de latenciaAZD5582 proporciona una activación gradual pero persistente de la vía no canónica de NF-kB al tiempo que desencadena menos genes humanos que otros agentes de reversión de latencia, lo que lo hace mucho menos tóxico.
"Estamos entusiasmados de que ahora, por primera vez, tengamos una herramienta simple y manejable para probar la hipótesis de larga data de que la activación del VIH latente puede exponer el reservorio viral al aclaramiento", dijo Dunham, Director de Curación del VIH en ViiVCuidado de la salud.
Los científicos de UNC dirigidos por García, un investigador Oliver Smithies y miembro del Centro de Investigación de SIDA de UNC, luego probaron AZD5582 in vivo utilizando modelos de ratones con supresión de ART que contienen células T CD4 + humanas en tejidos de todo el cuerpo. García y sus colegas documentaron aumentosen el ARN viral expresado en la sangre y en casi todos los tejidos, incluidos los ganglios linfáticos, el timo, la médula ósea, el hígado, los pulmones y el cerebro. En algunos casos, el aumento del ARN viral fue más de 20 veces.
En Emory, Chahroudi y sus colegas probaron AZD5582 en macacos infectados por el SIV y suprimidos de ART y encontraron resultados similares, esta vez con múltiples dosis semanales. Observaron un aumento en la expresión de ARN en los ganglios linfáticos y la sangre de los primates, marcando elprimera vez que un agente de reversión de latencia logró esta hazaña con poca toxicidad en ambos modelos animales utilizados para estudiar el VIH.
En un segundo artículo en el mismo número de Naturaleza , los investigadores de Emory dirigidos por Guido Silvestri, MD y Chahroudi en colaboración con los investigadores de UNC, lograron la reversión de la latencia de una manera diferente. Inyectaron un anticuerpo en primates no humanos con infección por SIV suprimida por ART para agotar las células T CD8 +, que son muy importantespara controlar la infección. Luego, los investigadores administraron una versión alterada de la citocina IL-15 para mostrar que esta combinación empujó la aparición de ARN viral en la sangre y el tejido donde no se había visto previamente. García y colegas de UNC confirmaron estos resultados para el VIH enel mismo tipo de modelo de mouse en el que se probó AZD5582.
Si bien aún no está claro si la estrategia de reducir las células CD8 podría traducirse en humanos, este resultado abre nuevas formas de comprender cómo se controla el VIH y cómo se puede manipular su expresión.
Tomados en conjunto, estos hallazgos demuestran el poder de la ciencia conducida a través de equipos, instituciones y socios industriales y académicos. Naturaleza los estudios muestran que el VIH puede salir de su escondite, confirmado a través de diferentes sistemas modelo, y los estudios abren una gama de posibilidades para el desarrollo de nuevas terapias que algún día podrían conducir a una cura para el VIH.
Qura Therapeutics actualmente está buscando la creación de un compuesto similar al AZD5582 con la esperanza de abrir los primeros estudios de seguridad en humanos en 2021.
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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