Todos hemos sentido los efectos de una descarga de adrenalina. Ante el peligro, real o percibido, el corazón late más rápido, la respiración se acelera y los músculos se tensan mientras el cuerpo se prepara para luchar contra una amenaza o huir de ella.
El papel de la adrenalina en la activación de la respuesta de lucha o huida es uno de los fenómenos mejor estudiados en biología. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos sobre cómo la hormona estimula la función cardíaca no han quedado claros.
Ahora, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y la Universidad de Columbia han resuelto el antiguo misterio de cómo la adrenalina regula una clase clave de proteínas de membrana, los canales de calcio dependientes del voltaje, que son responsables de iniciar la contracción de las células del corazón.
Utilizando una técnica conocida como proteómica de proximidad, el equipo descubrió que, en condiciones normales, una proteína llamada Rad amortigua la actividad de los canales de calcio. Cuando las células del corazón están expuestas a un medicamento que imita la adrenalina, Rad se libera del canal, lo que conduce a una mayor actividady latidos más fuertes del corazón.
Los resultados, publicados en Naturaleza el 22 de enero, proporcione una descripción mecanicista de cómo la adrenalina estimula el corazón y presente nuevos objetivos para el descubrimiento de fármacos cardiovasculares.
En particular, dicen los autores, los resultados podrían abrir nuevos caminos para el desarrollo de medicamentos tan efectivos pero potencialmente más seguros que los betabloqueantes, una clase de medicamentos ampliamente recetados que bloquean los efectos de la adrenalina para abordar los problemas cardiovascularescomo la presión arterial alta.
"En circunstancias normales, los canales de calcio en el corazón funcionan de manera eficiente, pero tienen un freno de mano en forma de la proteína Rad", dijo Marian Kalocsay, instructora en biología de sistemas y directora de proteómica en el Laboratorio de Farmacología de Sistemas en HarvardEscuela de Medicina y co-autor corresponsal con Steven Marx, profesor de medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
"Cuando necesitamos potencia total, la adrenalina libera este freno de mano para que estos canales se abran más rápido y den el impulso necesario para luchar o huir del peligro", dijo Kalocsay.
Los hallazgos, señalaron los autores, arrojan ideas que podrían ser de interés para los investigadores en otros campos, especialmente la neurociencia, ya que los canales de calcio dependientes del voltaje juegan un papel central en la excitación neuronal.
Como impulsor principal de la función cardíaca, los canales de calcio dependientes de voltaje están incrustados en las membranas de los cardiomiocitos, las células que constituyen el músculo cardíaco. Estos canales se abren y cierran para controlar el flujo de iones de calcio hacia la célula. Cuando se abren,La entrada de calcio inicia la contracción del corazón.
La adrenalina estimula los canales de calcio dependientes del voltaje mediante la activación de una proteína conocida como PKA, que a su vez activa el canal. Se pensó durante décadas que PKA hace esto al alterar regiones específicas en el canal conocido como sitios de fosforilación de PKA, pero un cuerpo en crecimientode evidencia indicó que esta hipótesis era incorrecta.
En el estudio actual, el equipo diseñó genéticamente ratones con cardiomiocitos que carecen de sitios de fosforilación de PKA. Descubrieron que las células modificadas continuaron respondiendo cuando fueron estimuladas por un medicamento similar a la adrenalina, lo que sugiere la presencia de un factor desconocido.
Los investigadores recurrieron a la proteómica de proximidad, una técnica que les permitió identificar casi todas las proteínas ubicadas cerca de los canales de calcio dependientes de voltaje, a una distancia de alrededor de 20 nanómetros, o 10 veces el ancho de una cadena de ADN. Perfilaron proteínas entanto cardiomiocitos de ratón como corazones intactos y funcionales de ratón, antes y después de la exposición a un medicamento similar a la adrenalina.
Los análisis revelaron que solo una proteína, Rad, exhibió consistentemente un cambio importante en los niveles después de la exposición a la adrenalina, disminuyendo entre un 30 y un 50 por ciento en la vecindad de los canales.
Para seguir investigando, los investigadores recrearon este sistema de señalización fuera de las células cardíacas, expresando canales de calcio dependientes de Rad y voltaje en las células renales humanas, que normalmente no contienen ninguno. Cuando las células con canales Rad y calcio fueron expuestas aun medicamento similar a la adrenalina, la actividad del canal aumentó dramáticamente. Las células sin Rad tuvieron poca o ninguna respuesta. Hasta ahora, no había sido posible reproducir la modulación del canal de calcio de esta manera porque Rad como ingrediente crítico faltaba, dijeron los autores.
Experimentos adicionales confirmaron que Rad funciona para amortiguar la actividad de los canales de calcio activados por voltaje. Cuando se le da una señal similar a la adrenalina, PKA modifica las regiones de la proteína Rad, que luego se disocia del canal para aumentar su actividad.
El descubrimiento abre nuevas vías de investigación a medida que los canales de calcio dependientes de voltaje juegan un papel central en una amplia gama de funciones orgánicas.
Además, las técnicas utilizadas en el estudio, incluida la espectrometría de masa cuantitativa y el marcado en masa en tándem, iniciadas por el coautor del estudio Steven Gygi, profesor de biología celular en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard, permiten a los investigadores probar proteínasbiología e interacciones con una precisión sin precedentes, incluido el comportamiento de las proteínas en órganos funcionales e intactos, como fue el caso en este estudio.
Los hallazgos pueden informar nuevos enfoques terapéuticos, dijeron los autores. Por ejemplo, interrumpir la interacción entre Rad y el canal de calcio podría mejorar la función cardíaca al aumentar el flujo de calcio en las células. Por el contrario, bloquear la modificación de Rad por PKA puede representar una alternativa, una estrategia más específica que los betabloqueantes para reducir la entrada de calcio al corazón.
"Es emocionante resolver finalmente cómo se estimula el canal de calcio cardíaco en la respuesta de lucha o huida. Este misterio se ha mantenido obstinado durante más de 40 años", dijo Marx. "Al final, el mecanismo subyacente resultóser simple y elegante. Con esta información, podemos potencialmente diseñar terapias novedosas dirigidas a esta vía para el tratamiento de enfermedades cardíacas ".
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud R01 HL113136, R01 HL121253, R01 HL146149 y por el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales UL1TR0018730.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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