Es probable que los trastornos del desarrollo neurológico, como la esquizofrenia y el autismo, sean el resultado de interacciones complejas que modifican los efectos de genes individuales. En un nuevo estudio, los investigadores evaluaron los efectos de más de 300 derribos por pares, reduciendo la expresión de dos genes simultáneamenteLas versiones de la mosca de la fruta de los genes ubicados en una región del cromosoma 3 humano que, cuando se elimina, se ha implicado en estos trastornos.Un gen en particular, NCBP2, parece ser un modificador clave, que influye en el impacto de otros genes en la eliminación.
Un artículo que describe la investigación realizada por científicos de Penn State, la Universidad de Boston y la Universidad de Florida, aparece en línea el 13 de febrero de 2020 en la revista PLOS Genética .
"Los trastornos del neurodesarrollo, como la esquizofrenia y el autismo, a menudo se asocian con grandes deleciones o duplicaciones genéticas", dijo Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en los departamentos de bioquímica y biología molecular y antropología en Penn State y el líder del equipo de investigación."Estas 'variantes de número de copias' pueden contener muchos genes, por lo que unir los mecanismos moleculares que conducen a estos trastornos es increíblemente difícil. La eliminación en el cromosoma 3 humano, denominado 3q29, abarca 1,6 millones de pares de bases e incluye 21 genes.Probar las interacciones entre estos genes en un modelo de mamífero sería un costo y tiempo prohibitivos, por lo que utilizamos la mosca de la fruta, lo que nos permite probar una gran cantidad de interacciones genéticas con relativa rapidez ".
De los 21 genes ubicados en la deleción 3q29, se han identificado contrapartes de la mosca de la fruta para 14 genes. Mediante una técnica llamada interferencia de ARN ARNi, que reduce la expresión de genes en tejidos específicos de la mosca, los investigadores primero derribaronla expresión de 14 genes de mosca individualmente y cuantificó su impacto en cómo se organizan las células en el ojo de la mosca. Luego analizaron las reducciones por pares reduciendo la expresión de dos genes simultáneamente. En general, probaron 314 reducciones por pares, incluidas las interacciones entre los 14los genes en la deleción 3q29 y entre esos genes y otros con roles conocidos en el neurodesarrollo.
"Cuando observamos los derribos por pares, básicamente hay tres resultados posibles", dijo Matthew Jensen, un estudiante graduado en Penn State y co-primer autor del artículo. "El efecto podría ser aditivo, lo que significa el impacto que vemos enla eliminación por pares es simplemente lo que veríamos al sumar los efectos de los dos genes individuales juntos. Esto sugeriría que los genes actúan independientemente uno del otro. Alternativamente, podríamos ver un rescate del impacto del gen individual, o podríamosvea que el impacto empeora. Estos dos últimos resultados representan una interacción entre los genes, donde el todo es mayor que la suma de sus partes, y sugieren una relación más compleja entre los genes ".
Entre todas las caídas por pares que probó el equipo de investigación, un gen en particular se destacó por tener un gran efecto en el impacto de todos los demás genes en la deleción 3q29. El gen NCBP2 codifica una proteína que es parte de la "energía nuclearcomplejo de unión a la tapa ", que se une al final de las moléculas de ARN y desempeña un papel en la regulación, el transporte y la descomposición del ARN en la célula. El principal impacto de las interacciones de NCBP2 fue la interrupción del ciclo celular y el aumento de la" apoptosis ".muerte celular. Los investigadores proponen que NCBP2 podría modificar varios procesos celulares, no necesariamente relacionados directamente con la apoptosis, pero en última instancia causando una cascada de eventos que conducen a la muerte celular. Por lo tanto, los investigadores sugieren que la apoptosis es un mecanismo molecular importante para los trastornos relacionados con el desarrollo neurológicoa la eliminación 3q29.
El equipo de investigación confirmó el papel de la apoptosis al cruzar sus moscas derribadas con moscas que sobreexpresan un gen que inhibe la apoptosis. Al hacerlo, rescataron o redujeron el efecto de las caídas. También probaron el papel de varios de los genes e interacciones en unsistema de modelo separado, la rana, y encontró resultados similares.
"La eliminación 3q29 confiere un riesgo aproximadamente 40 veces mayor de esquizofrenia y un riesgo 20 veces mayor de autismo", dijo Girirajan. "En lugar de tratar de estudiar exhaustivamente genes individuales en la eliminación, queríamos tratar de obtener una imagen más amplia de quéestá sucediendo. Al estudiar las interacciones por pares, podemos comenzar a comprender mejor los mecanismos moleculares y celulares que conducen a estos trastornos devastadores ".
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Materiales proporcionado por Estado Penn . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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