La influenza es un virus mortal, con alrededor de 290,000 a 650,000 muertes en todo el mundo cada año. Cuando se producen las pandemias, la cifra puede dispararse: la gripe española de 1918 causó entre 40 y 50 millones de muertes, la gripe asiática de 1957 causó 2 millones de muertes,y la gripe de Hong Kong de 1968 causó 1 millón de muertes.
Chad Petit, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham combaten la influenza a nivel molecular, en parte al encontrar mutaciones naturales en el genoma de ARN viral que tienen un impacto funcional durante la infección. Descubrir cómo se usa el virusPetit dijo que estos mecanismos desconocidos para evitar que su cuerpo monte una defensa efectiva contra la infección "nos prepararán mejor para predecir el potencial pandémico del virus de la influenza A y ayudarán en el desarrollo de vacunas y antivirales".
La influenza A es peligrosa porque cada año se adapta a varios huéspedes y sufre un reordenamiento genético. Esto genera un flujo constante de cepas únicas que tienen grados desconocidos de patogenicidad, transmisibilidad y capacidad para causar pandemias internacionales.
última investigación de Petit, publicada en el Revista de Química Biológica , analiza en detalle una mutación natural en una cepa de gripe de un brote ruso de 1972 que el equipo de la UAB describió en 2015, mientras compara esa cepa rusa con la cepa de 1918 responsable de la gripe española.
La mutación se encuentra en la proteína de la gripe NS1. En 2015, Petit y sus colegas de la UAB fueron los primeros en demostrar que NS1 de la cepa de 1918 tuvo una interacción directa con RIG-I, el sensor principal de la célula para detectar la infección por el virus de la gripe yluego lanzar una defensa inmune innata. Además, la porción del dominio de unión al ARN NS1 de 1918 que se unía a RIG-I no tenía una función previamente conocida. En contraste con el NS1 de 1918, el laboratorio de Petit descubrió que el NS1 de la cepa de influenza A 1972 Udornno pudo unirse al sitio RIG-I que interactuó con el NS1 de 1918.
Ahora, Petit y sus colegas informan los efectos biológicos de la unión de NS1 a RIG-I: la unión silencia directamente la alarma que activa la defensa de inmunidad innata celular contra la infección. Esta es una forma recientemente descrita de antagonizar la respuesta antiviral celular del huésped.
"NS1 es casi como la navaja suiza de proteínas porque tiene muchas funciones", dijo Petit, profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB. NS1 parece interactuar con 20 a 30 proteínas del huésped, y en comparacióncon otras proteínas de la gripe, NS1 también tiene una notable plasticidad genética, lo que significa que su efecto sobre la virulencia puede variar entre las cepas.
Detalles del estudio
La mutación en la proteína Udorn NS1 es un cambio de un solo aminoácido en la posición 21 de arginina a glutamina. En la investigación actual, los investigadores de la UAB utilizaron genética inversa para diseñar esa mutación en una cepa de gripe de Puerto Rico de 1934, y luegocompararon cómo funcionaban las proteínas NS1 de tipo salvaje y NS1 mutantes.
Usando una variedad de herramientas de biología molecular, los investigadores de la UAB descubrieron que, mientras que el NS1 de tipo salvaje antagoniza la señalización de RIG-I para iniciar la secuencia de alarma, el NS1 mutante permitió esa señalización. Específicamente, el NS1 mutante era significativamente menos capaz de unirsea RIG-I, que permitió la activación de la inmunidad innata, en particular al aumentar la ubiquitinación TRIM-25 de RIG-I, que es el paso crítico para activar RIG-I. Eso condujo a una mayor fosforilación de IRF3 y una mayor producción de interferón tipo I.
Sin embargo, el cambio de aminoácido en el mutante NS1 no tuvo efecto en otras dos formas conocidas en que NS1 puede bloquear la respuesta de inmunidad innata celular: unirse al ARN bicatenario y unirse a la proteína celular TRIM-25. Por lo tanto, Petity sus colegas han descrito una herramienta adicional en NS1 para aumentar la supervivencia viral.
Pero los investigadores de la UAB se quedan con una pregunta particularmente destacada: ¿por qué la mutación arginina a glutamina en el aminoácido 21 ocurre naturalmente si conduce a una mayor respuesta antiviral durante la infección? Esto parece contradictorio en términos de evolución.
Petit dice que la comparación de múltiples secuencias NS1 en la Base de Datos de Investigación de Influenza sugiere que los diferentes aminoácidos en la posición 21 pueden estar relacionados con la adaptación específica de la especie. Varias cepas de influenza A de humanos fueron 63 por ciento de arginina y 36.7 por ciento de glutamina en aminoacid-21; las cepas de cerdos fueron 92.1 por ciento de arginina y 6.4 por ciento de glutamina; y las cepas de aves fueron 79.9 por ciento de arginina, 0.8 por ciento de glutamina y 19.1 por ciento de leucina. Hubo pequeños porcentajes de otros aminoácidos entre las cepas en la posición 21.
Existe una notable diferencia entre dos serotipos humanos que causan enfermedades estacionales y dos serotipos humanos que son más altamente patógenos. Los dos serotipos estacionales, H1N1 y H3N2, eran 75.4 por ciento de arginina y 24.5 por ciento de glutamina, y 1 por ciento de arginina y 98.8 por cientoglutamina, respectivamente, en la posición 21. Las dos cepas altamente patógenas, H5N1 y H7N9, eran 100 por ciento de arginina y 0 por ciento de glutamina, y 95.9 por ciento de arginina y 2.3 por ciento de glutamina, respectivamente, en la posición 21. Había pequeños porcentajes de otros aminoácidospara las cepas H7N9 en la posición 21.
"Tomados en conjunto, el trabajo presentado en este estudio", dijo Petit, "enfatiza la importancia de cómo los polimorfismos específicos de la cepa en NS1 pueden afectar su capacidad de antagonizar la respuesta inmune celular del huésped de formas que aún no se aprecian".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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