En experimentos con células y ratones humanos, los investigadores del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins informan que la combinación del medicamento experimental contra el cáncer TAK228 también llamado sapanisertib con un medicamento contra el cáncer existente llamado trametinib puede ser más efectivo que cualquier medicamento solo endisminuyendo el crecimiento de gliomas pediátricos de bajo grado. Estos cánceres son el cáncer cerebral infantil más común, y representan hasta un tercio de todos los casos. Los gliomas pediátricos de bajo grado surgen en las células cerebrales glía que sostienen y nutren las neuronas, y actualmenteLas quimioterapias estándar con medicamentos de hace décadas, aunque generalmente son efectivas para prolongar la vida, a menudo conllevan efectos secundarios o no son toleradas. Aproximadamente el 50% de los niños tratados con terapia tradicional tienen sus tumores nuevamente, lo que subraya la necesidad de mejores tratamientos dirigidos.
La terapia de combinación, cuando se probó en líneas celulares tumorales derivadas de gliomas infantiles, detuvo el crecimiento de las células tumorales. En ratones, estos medicamentos redujeron el volumen del tumor y permitieron que los ratones vivieran más tiempo, dicen los investigadores. Ratones tratados con la combinación de medicamentosTambién había disminuido considerablemente el suministro de sangre a sus tumores, lo que sugiere que el tratamiento puede privar a los tumores de la sangre que necesitan para crecer. La investigación, descrita en línea en la revista Neuro-oncología en diciembre de 2019, sugiere que un ensayo clínico que combine estos agentes en niños sería beneficioso, agregan los investigadores.
"Pensamos que uno más uno podría ser igual a tres en el caso de estos medicamentos, y eso es lo que encontramos", dice el autor principal del estudio y oncólogo pediátrico Eric Raabe, MD, Ph.D., del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel,y profesor asociado de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Investigaciones anteriores mostraron que los gliomas pediátricos de bajo grado contienen mutaciones genéticas que aumentan la actividad de dos vías de señalización celular: objetivo mamífero de los complejos de rapamicina 1 y 2 mTORC1 / 2 y proteína quinasa activada por Ras / mitógeno MAPK, diceRaabe. Ambas permiten proteínas que promueven el crecimiento celular. TAK228 / sapanisertib, que se encuentra en ensayos clínicos para pacientes adultos con cáncer, inhibe la vía mTOR; trametinib, que está aprobado para el tratamiento del melanoma, inhibe la vía MAPK. Cuando Raabe y el equipo reciben tratamientotumores o células con solo uno de los medicamentos dirigidos a una de las vías, las células cancerosas pudieron usar la otra vía para sobrevivir, dice Raabe.
En el nuevo estudio, Raabe y sus colegas probaron TAK228 y trametinib en líneas celulares de glioma pediátrico de bajo grado derivadas de pacientes cultivadas en el laboratorio. El uso de los dos medicamentos juntos condujo a una reducción del 50% en el crecimiento de células tumorales. La terapia combinada tambiénsuprimió la actividad en más del 50% en las vías de señalización mTOR y MAPK, y redujo la proliferación celular en más del 90%. La combinación eliminó algunas células pediátricas de glioma de bajo grado, aumentando las células destruidas en casi tres veces sobre las células tratadas con cada agentesolo.
Luego, los investigadores administraron ratones implantados con tumores de glioma humano de bajo grado TAK228, trametinib, la combinación de los dos medicamentos o una combinación de placebo. La supervivencia fue tres veces más larga en los animales que recibieron la terapia combinada versus tratamientos únicos, una diferencia de 36días en comparación con 12 días. Los tumores tratados con terapia combinada fueron 50% más pequeños en promedio durante el tiempo de tratamiento de dos semanas en comparación con la terapia con un solo fármaco. La terapia combinada en los modelos animales condujo a la supresión de las vías mTOR y MAPK en más del 80%.de las células en crecimiento en estos tumores disminuyó en más del 60%. El suministro de sangre a los tumores disminuyó en un 50% -95%.
Raabe advierte que se debe hacer más investigación preclínica para determinar el régimen de dosificación potencial mejor y más seguro, en parte porque el trametinib permanece en el cuerpo durante cuatro a cinco días, y las células sanas necesitan la vía MAPK a la que apunta para un crecimiento normal enniños. Además, los ratones que recibieron la terapia de combinación no crecieron tan bien como los que recibieron la terapia con un solo fármaco, por lo que el programa de dosificación debe ser personalizado para los niños, dice. Actualmente, TAK228 está en ensayos clínicos en adultos y en fase tempranaRaabe dice que se están considerando ensayos clínicos de TAK228 para tumores cerebrales pediátricos.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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