Utilizando células de cáncer de pulmón humano, los investigadores de UT Southwestern han descubierto cómo las células en general modulan su consumo de energía en función de su entorno y, además, cómo las células cancerosas anulan esas señales para maximizar el uso de energía. Los hallazgos, publicados esta semana en Naturaleza , extienda un informe del año pasado en el que el mismo grupo descubrió que el esqueleto de la célula puede promover el crecimiento de células cancerosas en metástasis o cuando está bajo ataque de quimioterapia.
"Las células cancerosas experimentan condiciones mecánicas variables durante el crecimiento y la diseminación del tumor, por lo que nos preguntamos si las condiciones mecánicas también afectan la glucólisis, el uso de energía de la célula. La glucólisis mejorada es un sello distintivo del cáncer", dice Gaudenz Danuser, Ph.D.,profesor de biología celular y presidente del Departamento de Bioinformática de Lyda Hill.
La mecánica del microambiente de la célula impacta las funciones celulares como el crecimiento, la supervivencia, la muerte y los cambios en la forma celular, dice Danuser. Todos estos comportamientos requieren energía, pero Danuser dice que nunca se ha estudiado cómo las células pueden cambiar su energíauso basado en su microambiente.
Las células pueden sentir la rigidez de los tejidos / materiales a su alrededor a través de las proteínas que forman su esqueleto, dice. Las células pulmonares en particular se estiran y contraen con cada respiración; sin embargo, los tejidos pulmonares se endurecen cuando se desarrollan ciertas afecciones, como la fibrosis pulmonar ocáncer. El equipo de Danuser se propuso estudiar la interacción entre el uso de energía y la rigidez de los tejidos. Primero crecieron células pulmonares normales en superficies rígidas y blandas por separado: vidrio recubierto con un colágeno rígido o vidrio recubierto con un colágeno más suave y gelatinoso. Encontraronmidiendo los metabolitos de descomposición, las células que crecen en superficies blandas disminuyen rutinariamente su uso de energía: superficie rígida - más metabolitos; superficie blanda - menos metabolitos.
Luego, el equipo investigó cómo se controlaba esto y, en particular, preguntó si las células estaban produciendo la misma cantidad de una enzima crítica, la fosfofructoquinasa PFK, necesaria para el metabolismo de la glucosa. Al marcar el PFK para que brillara verde y las células en crecimiento que contienenque etiquetó la enzima en superficies blandas y duras, el equipo descubrió que se hizo la misma cantidad de la enzima inicialmente, pero se encontró mucho menos en las células cultivadas en superficies blandas. Llegaron a la conclusión de que algo debe estar detectando la superficie blanda, y luego limpiar elPFK después de que se hizo.
Luego, el equipo se preguntó si las células cancerosas de pulmón se comportaban de manera similar. Así que crecieron células cancerosas de pulmón en las mismas superficies rígidas y blandas. Encontraron un gran uso de energía en la superficie rígida, al igual que las células sanas. Pero también encontraron altasuso de energía en las superficies blandas, nuevamente basado en la medición de metabolitos de descomposición.
Para confirmar si esto realmente sucedió en los pulmones intactos, el equipo midió los mismos metabolitos en los tejidos, sanos y tumorales, extraídos de los pacientes. Utilizando una herramienta de medición basada en computadora, pudieron aproximar los niveles de PFK en un soloLas células que crecen en el centro más suave del pulmón, cerca de las ramas rígidas de las vías respiratorias y en los tumores Las células de los tumores y las que crecen cerca de las ramas de las vías respiratorias tienen habitualmente niveles más altos de PFK que las que crecen en el centro del pulmón, como se predijo a partir de los experimentos concélulas cultivadas en laboratorio.
"Estos experimentos nos permitieron concluir que efectivamente existe algún tipo de regulación mecánica del metabolismo celular y que las células cancerosas pueden anular esa regulación", dice Danuser, titular de la Cátedra Distinguida Patrick E. Haggerty en Ciencias Biomédicas Básicas.
Luego, los investigadores razonaron que la detección de rigidez debe estar relacionada de alguna manera con el esqueleto de la célula, que puede cambiar dinámicamente de rígido a más flexible, dependiendo de lo que esté haciendo la célula. Utilizando microscopios y software de computadora que escribieron ellos mismos, examinaron los esqueletosen células cultivadas en superficies rígidas y blandas. En superficies rígidas, encontraron que el esqueleto de la célula contenía cables de proteínas más largos y gruesos; en superficies blandas, el material del esqueleto era más corto, menos agrupado y más curvado.
Sabían por sus experimentos que PFK, la enzima limitante para la glucólisis, de alguna manera se elimina después de que se produce si las células crecen en tejidos más blandos. Ese hallazgo hizo que los investigadores buscaran un vínculo entre el esqueleto de la célula y su sistema parallamado degradación de proteínas o eliminación de enzimas innecesarias. El equipo eliminó sistemáticamente de las células cada una de las 18 proteínas que identificaron en un análisis bioinformático como candidatos dirigidos a PFK para la degradación. Preguntaron cuál de esos candidatos, cuando se elimina, aumentaría el uso de energía de la célula,imitando la anulación observada en las células tumorales pulmonares.
Encontraron la proteína TRIM21.
Los investigadores descubrieron que los haces de esqueleto de células más gruesas secuestran el TRIM21 y evitan que se dirija a otras proteínas para su destrucción. Cuando la célula crece en una superficie más blanda, los haces son delgados, liberan TRIM21 y le permiten interactuar con el PFK, por lo queDanuser dice que las enzimas regulan sus esqueletos de manera diferente: el TRIM21 permanece pegado al esqueleto, evitando que las enzimas metabólicas se degraden y mantengan el metabolismo alto.
También descubrieron que una mutación genética de TRIM21, que se ha informado clínicamente en cáncer, conduce a la acumulación de la proteína TRIM21. En lugar de adherirse al esqueleto celular, el TRIM21 se adhiere a sí mismo y lo deja inactivo.
"Este estudio establece un mecanismo para la glucólisis regulada mecánicamente a través de la degradación de TRF21 de PFK en una vía que involucra el esqueleto de la célula y finalmente afecta la disponibilidad de energía en células sanas y cancerosas", dice Danuser. "En las células cancerosas, la supresión de la función TRIM21 a través del secuestropuede contribuir al sello metabólico de la neoplasia maligna: la capacidad de mantener la energía a pesar de los cambios en su entorno ".
Los coautores de UTSW incluyen Tadamoto Isogal, Boning Gao, John Minna, Robert Bachoo y Ralph DeBerardinis. Otros involucrados en el estudio incluyen Rossana Lazcano y Luisa Solis del MD Cancer Center de UT MD y Linqing Li y Christopher Chen, ambos de HarvardUniversidad y Universidad de Boston.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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