Con una nueva metodología de edición de genes CRISPR, científicos de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign inactivaron uno de los genes responsables de una forma hereditaria de esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad neurológica debilitante y fatal para la que no existe cura.El nuevo tratamiento ralentizó la progresión de la enfermedad, mejoró la función muscular y prolongó la vida útil en ratones con una forma agresiva de ELA.
"Lamentablemente, la ELA tiene pocas opciones de tratamiento. Este es un primer paso importante para demostrar que esta nueva forma de edición genética podría usarse para tratar potencialmente la enfermedad", dijo el profesor de bioingeniería Thomas Gaj, quien codirigió el estudio con el profesor de bioingenieríaPablo Pérez-Piñera.
El método se basó en una tecnología emergente de edición de genes conocida como editores base CRISPR.
Las tecnologías tradicionales de edición de genes CRISPR cortan ambas cadenas de una molécula de ADN, lo que puede introducir una variedad de errores en la secuencia de ADN, lo que limita su eficiencia y puede conducir a una serie de mutaciones no deseadas en el genoma. En su lugar, el grupo de Illinois utilizó baseseditar "para cambiar una letra de la secuencia de ADN a otra sin cortar ambas cadenas de ADN", dijo Pérez-Piñera.
"Los editores de base son demasiado grandes para ser administrados en células con uno de los vectores de terapia génica más prometedores y exitosos, conocido como virus adenoasociado", dijo Gaj. Sin embargo, en 2019, el grupo de Pérez-Piñera desarrolló un método de divisiónlas proteínas del editor de base en mitades que pueden ser entregadas por dos partículas AAV separadas. Una vez dentro de la célula, las mitades se vuelven a ensamblar en la proteína del editor de base de longitud completa.
Al combinar el poder de la entrega de genes AAV y los editores de base dividida, Gaj y Perez-Pinera apuntaron y desactivaron permanentemente un gen SOD1 mutante, que es responsable de aproximadamente el 20% de las formas heredadas de ELA. Publicaron sus resultados en la revista Terapia molecular .
"Muchos estudios de ELA se centran en prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad. Sin embargo, en el mundo real, la mayoría de los pacientes no son diagnosticados hasta que los síntomas están avanzados", dijo el estudiante graduado Colin Lim. "Retardar la progresión, en lugar de prevenirla, puede tener un mayor impacto en los pacientes ". Lim es el coautor del estudio junto con los estudiantes graduados Michael Gapinske y Alexandra Brooks.
Los investigadores primero probaron el editor de base SOD1 en células humanas para verificar el reensamblaje del editor de base CRISPR dividido y la inactivación del gen SOD1. Luego, inyectaron partículas de AAV que codifican los editores de base en las columnas espinales de ratones que llevan un gen SOD1 mutante quecausa una forma particularmente grave de ELA que paraliza a los ratones unos meses después del nacimiento.
La enfermedad progresó más lentamente en ratones tratados, que habían mejorado la función motora, mayor fuerza muscular y menos pérdida de peso. Los investigadores observaron un aumento del 85% en el tiempo entre el inicio de la etapa tardía de la enfermedad y la etapa final, comoasí como una mayor supervivencia general.
"Nos entusiasmó descubrir que muchas de las mejoras ocurrieron mucho después del inicio de la enfermedad. Esto nos indicó que estábamos desacelerando la progresión del trastorno", dijo Gapinske.
El editor base introduce una señal de parada cerca del inicio del gen SOD1, por lo que tiene la ventaja de evitar que la célula produzca la proteína que funciona mal sin importar la mutación genética que tenga el paciente. Sin embargo, potencialmente interrumpe la versión saludable delgen, por lo que los investigadores están explorando formas de apuntar a la copia mutante del gen.
"En el futuro, estamos pensando en cómo podemos llevar esta y otras tecnologías de edición de genes a la clínica para que algún día podamos tratar la ELA en los pacientes", dijo Gaj. "Para eso, tenemos que desarrollar nuevas estrategias capaces deapuntando a todas las células involucradas en la enfermedad. También tenemos que evaluar más a fondo la eficiencia y seguridad de este enfoque en otros modelos clínicamente relevantes ".
El enfoque del editor de base dividida tiene potencial para tratar otras enfermedades con una base genética también, dijo Pérez-Piñera. Aunque ALS fue la primera demostración de la herramienta, su grupo tiene estudios en curso para aplicarla a la distrofia muscular de Duchenne y la atrofia muscular espinal.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, Oficina de noticias . Original escrito por Liz Ahlberg Touchstone. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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