Científicos de City of Hope han desarrollado y probado la primera terapia de células T con receptor de antígeno quimérico CAR que utiliza clorotoxina CLTX, un componente del veneno de escorpión, para dirigir las células T hacia las células tumorales cerebrales, según un estudio preclínico publicado hoyen Medicina traslacional científica . La institución también ha abierto el primer ensayo clínico en humanos para usar la terapia.
Los CAR comúnmente incorporan una secuencia de anticuerpos monoclonales en su dominio de direccionamiento, lo que permite que las células CAR T reconozcan antígenos y eliminen las células tumorales. Por el contrario, CLTX-CAR utiliza una secuencia de péptidos de 36 aminoácidos aislada primero del veneno del escorpión acechador de la muerte y ahoradiseñado para servir como dominio de reconocimiento CAR.
El glioblastoma GBM, el tipo más común de tumor cerebral, también se encuentra entre los cánceres humanos más mortales, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Es particularmente difícil de tratar porque los tumores se diseminan por todo el cerebro. Esfuerzos para desarrollarLas inmunoterapias, incluidas las células CAR T, para GBM también deben lidiar con un alto grado de heterogeneidad dentro de estos tumores.
Para el estudio, los investigadores de City of Hope utilizaron células tumorales en muestras de resección de una cohorte de pacientes con GBM para comparar la unión de CLTX con la expresión de antígenos que se están investigando actualmente como dianas de células CAR T, incluidos IL13R \ beta 2, HER2 y EGFR.encontraron que CLTX se unía a una mayor proporción de tumores de pacientes y células dentro de estos tumores.
La unión de CLTX incluyó las células madre de GBM que se cree que provocan la recurrencia del tumor. De acuerdo con estas observaciones, las células T CLTX-CAR reconocieron y destruyeron poblaciones amplias de células de GBM mientras ignoraban las células no tumorales en el cerebro y otros órganos. El equipo del estudio demostróque las células CAR T dirigidas por CLTX son altamente efectivas para matar selectivamente células GBM humanas en ensayos basados en células y en modelos animales sin orientación ni toxicidad fuera del tumor.
"Nuestro CAR que incorpora clorotoxina expande las poblaciones de tumores sólidos potencialmente objetivo de la terapia con células CAR T, que es particularmente necesaria para pacientes con cánceres que son difíciles de tratar, como el glioblastoma", dijo Christine Brown, Ph.D., Cityof Hope's Heritage Provider Network, profesor en inmunoterapia y subdirector del Laboratorio de Investigación de Terapéutica de Células T. "Esta es una estrategia de focalización completamente nueva para la terapia CAR T con CAR que incorpora una estructura de reconocimiento diferente de otras CAR".
Michael Barish, Ph.D., profesor de City of Hope y presidente del Departamento de Biología de Células Madre y del Desarrollo, inició el desarrollo de un CAR utilizando clorotoxina para atacar las células GBM. El péptido se ha utilizado como un agente de imágenes para guiarCirugía de resección de GBM y para llevar radioisótopos y otras terapias a los tumores de GBM.
"Al igual que un escorpión usa componentes de toxina de su veneno para atacar y matar a su presa, estamos usando clorotoxina para dirigir a las células T para que se dirijan a las células tumorales con la ventaja adicional de que las células T CLTX-CAR son móviles y activasvigilando el cerebro en busca de objetivos apropiados ", dijo Barish." En realidad, no estamos inyectando una toxina, sino explotando las propiedades de unión de CLTX en el diseño del CAR. La idea era desarrollar un CAR que dirigiera las células T a una variedad más amplia deCélulas tumorales GBM que los otros CAR basados en anticuerpos ".
"La idea es que cuanto mayor es la proporción de células tumorales que se pueden matar al comienzo del tratamiento, mayor es la probabilidad de ralentizar o detener el crecimiento y la recurrencia de GBM", agregó Barish.
Dongrui Wang, un candidato a doctorado en la Escuela de Graduados de Ciencias Biológicas Irell & Manella de City of Hope, fue el científico principal en establecer y optimizar la plataforma de células T CLTX-CAR y determinar que la metaloproteasa 2 de la matriz de proteínas de la superficie celular es necesaria para CLTX-Activación de las células CAR T. Añadió que "si bien la gente podría pensar que la clorotoxina es lo que mata las células GBM, lo que realmente las erradica es la unión específica del tumor y la activación de las células CAR T".
Sobre la base de los hallazgos prometedores de este estudio, el equipo del estudio tiene la intención de llevar esta terapia a los pacientes diagnosticados con GBM con la esperanza de mejorar los resultados contra este cáncer hasta ahora intratable. Con la aprobación recientemente otorgada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para continuar, el primer-en un ensayo clínico humano que utiliza las células T CLTX-CAR ahora está evaluando pacientes potenciales.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Ben & Catherine Ivy de Scottsdale, Arizona, y el ensayo clínico contará con el apoyo de la Fundación Marcus de Atlanta.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Ciudad de la esperanza . Original escrito por Letisia Marquez. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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