Un medicamento que ya está clínicamente disponible para el tratamiento de las náuseas y la psicosis, llamado proclorperazina PCZ, inhibe la internalización de los receptores en la superficie de las células tumorales, lo que aumenta la capacidad de los anticuerpos anticancerígenos para unirse a los receptores y montar másrespuestas inmunes efectivas. PCZ mejoró la capacidad de los anticuerpos anticancerígenos para reducir el crecimiento tumoral en ratones, al aumentar temporalmente la agrupación de un receptor dirigido por anticuerpos anticancerígenos en la superficie de las células tumorales. El tratamiento temporal de pacientes con cáncer con PCZ también dio como resultado la agrupación de receptores encélulas tumorales dentro de los pacientes. El trabajo aparece el 5 de marzo en la revista Celda .
"Esto representa un cambio potencialmente disruptivo en los enfoques clínicos para mejorar la orientación terapéutica a medida que se hace posible la oportunidad de mover temporalmente los objetivos farmacológicos dentro de las células tumorales de los pacientes", dice la autora principal Fiona Simpson, investigadora del cáncer de la Universidad de Queensland.
Además de tratar las náuseas y la psicosis, la PCZ se usa actualmente en estudios de laboratorio como un inhibidor de la endocitosis, un proceso por el cual las sustancias se introducen en la célula. La inhibición temporal de la endocitosis a través de moléculas como la PCZ se ha propuesto para numerosos estudios clínicosaplicaciones, incluido el control de infección viral, epilepsia y enfermedad renal crónica.
Para ayudar a acercar este enfoque a la traducción clínica, Simpson y su equipo desarrollaron recientemente un método de imagen para medir de manera confiable la endocitosis en humanos. Cuando analizaron muestras tumorales de pacientes con carcinoma de células escamosas, encontraron una disminución en la endocitosis de una proteínallamado receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR se asoció con mejores respuestas clínicas al medicamento contra el cáncer cetuximab, un anticuerpo que se une e inhibe el EGFR ". Descubrimos que si detuviéramos que los objetivos del medicamento entraran en las células al inhibir el proceso de absorción,endocitosis, obtuvimos una respuesta inmune realmente grande contra los tumores en ratones ", dice Simpson.
"Esto llevó al concepto de que la detención temporal de la endocitosis de los receptores que son el objetivo de las terapias con anticuerpos monoclonales puede usarse para mejorar los resultados clínicos", dice Simpson. Sus hallazgos sugirieron que la inhibición de la endocitosis en humanos, lo que aumenta la agrupación de EGFR enla superficie de las células tumorales, lo que aumenta la disponibilidad del receptor para unirse al anticuerpo, debería conducir a mejores resultados para los pacientes tratados con ciertos anticuerpos terapéuticos.
Al explorar esta idea en el nuevo estudio con un anticuerpo terapéutico diferente, Simpson y su equipo mostraron que PCZ mejoró las respuestas inmunes de las células tumorales al cetuximab. En ratones con cáncer, la terapia combinada con PCZ y cetuximab revirtió la resistencia al tratamiento con cetuximab e inhibiócrecimiento tumoral más que cualquier tratamiento solo. De manera similar, la terapia de combinación con PCZ y avelumab, un anticuerpo anticancerígeno que inhibe una proteína llamada ligando de muerte programada 1 PD-L1, inhibió el crecimiento tumoral en ratones más que cualquier tratamiento solo ".Los resultados destacan el papel crucial de la disponibilidad y la persistencia de la molécula dirigida por el anticuerpo terapéutico en la superficie celular de las células tumorales ", dice Simpson.
Para comenzar a probar la seguridad de este enfoque en humanos, Simpson y su equipo llevaron a cabo un estudio de prueba de concepto abierto, incontrolado y de centro único en el que se administró una dosis única de PCZ por vía intravenosa a pacientes con escamosacarcinoma de células de la cabeza y el cuello. Se tomaron biopsias tumorales antes y después del tratamiento con PCZ. El análisis de los resultados de cuatro pacientes mostró que PCZ aumentó los sitios de unión a cetuximab y la agrupación de EGFR en la superficie de las células tumorales "., esta fue la primera manipulación verificada de endocitosis en humanos ", dice Simpson.
Además, las células tumorales se volvieron más homogéneas con respecto a la disponibilidad de sitios de unión a cetuximab. "En nuestros pacientes, pudimos ver el objetivo de superficie en algunas células tumorales expuestas y no en otras. Después de PCZ, todos tenían el objetivo de fármaco en su superficie,Así que solucionó el problema de la heterogeneidad ", dice Simpson." Al superar la heterogeneidad de la disponibilidad del objetivo farmacológico que con frecuencia caracteriza a los tumores poco sensibles o resistentes, la aplicación clínica de PCZ puede mejorar considerablemente el beneficio clínico de los anticuerpos terapéuticos ".
PCZ ya se prescribe crónicamente en algunas personas para el tratamiento de la psicosis. Desafortunadamente, durante toda la vida de uso de PCZ, los pacientes pueden mostrar una mayor incidencia de síndrome metabólico. Pero, en este caso, el uso propuesto de la droga por Simpson ycolegas es a corto plazo, y la inhibición de la endocitosis es reversible, negando los efectos secundarios del uso crónico. "Resulta que la PCZ a la alta concentración que usamos solo detiene el tráfico durante unas cuatro horas", dice Simpson. "Este es tiempo suficiente para alinearseaumenta las células inmunes cuando se usa un fármaco de anticuerpos contra las células tumorales ", pero en teoría no hay tiempo suficiente para ser realmente tóxico. Se están realizando más estudios clínicos para evaluar completamente si este enfoque se puede usar de manera segura en las personas".
Desde una perspectiva más amplia, el estudio prepara el escenario para evaluar PCZ en ensayos clínicos para tratar la epilepsia o la enfermedad renal crónica o para mejorar la efectividad de los anticuerpos anti-VIH. Según los autores, el medicamento también podría usarse como primera líneamedicamentos para prevenir o reducir las infecciones por virus altamente patógenos como el dengue o el ébola.
Actualmente, Simpson y sus colaboradores están llevando a cabo una prueba de seguridad de fase IB para evaluar la combinación de cetuximab y PCZ en cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama triple negativo y carcinoma quístico adenoide ". Necesitamos mostrar eficacia a través de las pruebas primero, pero"Si funciona, podríamos usarlo para mejorar las terapias en muchos tipos diferentes de cáncer y también en otros usos", dice Simpson. "Esperamos que una vez que la idea esté disponible, muchas personas inteligentes puedan seguir con la idea y hacer que funcione inclusomejor."
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Materiales proporcionados por prensa celular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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