El síndrome de Barth es una enfermedad metabólica rara en los niños causada por la mutación de un gen llamado tafazzin o TAZ. Puede causar insuficiencia cardíaca potencialmente mortal y también debilita los músculos esqueléticos, debilita la respuesta inmunitaria y afecta el crecimiento general. No haycura o tratamiento específico, pero una nueva investigación en el Boston Children's Hospital sugiere que la terapia génica podría prevenir o revertir la disfunción cardíaca.
Los hallazgos, que involucran nuevos modelos de ratón del síndrome de Barth, fueron publicados hoy "Online First" por la revista Investigación de circulación .
En 2014, para comprender mejor el síndrome de Barth, William Pu, MD, y sus colegas del Boston Children's Hospital colaboraron con el Instituto Wyss para crear un modelo de "corazón en un chip" que late del síndrome de Barth. El modelo utilizó corazóncélulas musculares con la mutación TAZ, derivadas de las propias células cutáneas de los pacientes. Demostró que TAZ está realmente en el corazón de la disfunción cardíaca: las células del músculo cardíaco no se ensamblaron normalmente, las mitocondrias dentro de las células estaban desorganizadas y el tejido cardíaco se contrajo débilmente.La adición de un gen TAZ saludable normalizó estas características.
Pero para capturar realmente el síndrome de Barth y sus efectos en todo el cuerpo, Pu y sus colegas necesitaban un modelo animal. "El modelo animal fue un obstáculo en el campo durante mucho tiempo", dice Pu, director de Investigación Cardiovascular Básica y Traslacional enBoston Children's y miembro del Harvard Stem Cell Institute. "Los esfuerzos para hacer un modelo de ratón utilizando métodos tradicionales no han tenido éxito".
Modelado del síndrome de Barth en ratones
Sin embargo, recientemente, el laboratorio del grupo de Douglas Strathdee en el Beatson Institute for Cancer Research en el Reino Unido superó el desafío y creó modelos animales del síndrome de Barth. En un nuevo trabajo, Pu, la investigadora Suya Wang, PhD, y sus colegas caracterizaron estosratones "knockout", que venían en dos tipos. En uno, el gen TAZ se eliminó en células de todo el cuerpo; en el otro, solo en el corazón.
La mayoría de los ratones con la deleción TAZ de todo el cuerpo murieron antes de nacer, aparentemente debido a la debilidad del músculo esquelético. Pero algunos sobrevivieron, y estos ratones desarrollaron una miocardiopatía progresiva, en la que el músculo cardíaco se agranda y pierde la capacidad de bombeo. Sus corazones también mostraron cicatrices,y, de manera similar a los pacientes humanos con miocardiopatía dilatada, el ventrículo izquierdo del corazón estaba dilatado y tenía paredes delgadas.
Los ratones que carecen de TAZ solo en su tejido cardíaco, que todos sobrevivieron hasta el nacimiento, mostraron las mismas características. La microscopía electrónica mostró que el tejido del músculo cardíaco estaba mal organizado, al igual que las mitocondrias dentro de las células.
Pu, Wang y sus colegas luego usaron la terapia génica para reemplazar a TAZ, inyectando un virus modificado bajo la piel en ratones recién nacidos o por vía intravenosa en ratones más viejos. Los ratones tratados con deleciones de TAZ de cuerpo completo pudieron sobrevivir hasta la edad adultaLa terapia génica TAZ también previno la disfunción cardíaca y la cicatrización cuando se administró a ratones recién nacidos, y revirtió la disfunción cardíaca establecida en ratones más viejos, ya sea que los ratones tuvieran deleciones TAZ de cuerpo entero o solo del corazón.
Introducir el gen
Otras pruebas demostraron que la terapia génica TAZ proporcionó un tratamiento duradero de los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético de los animales, pero solo cuando al menos el 70 por ciento de las células del músculo cardíaco habían absorbido el gen.
Ahí es donde radica el desafío de trasladar los resultados a los humanos. Simplemente aumentar la dosis de la terapia génica no funcionará: en animales grandes como nosotros, las dosis grandes corren el riesgo de una peligrosa respuesta inmunitaria inflamatoria. La administración de múltiples dosis de la terapia génica ganótampoco funciona.
"El problema es que se desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el virus después de la primera dosis", dice Pu. "Obtener una cantidad suficiente de células musculares corregidas en humanos puede ser un desafío".
Mantener poblaciones de células corregidas por genes es otro desafío. Si bien los niveles del gen TAZ corregido permanecieron bastante estables en los corazones de los ratones tratados, disminuyeron gradualmente en los músculos esqueléticos.
"La conclusión más importante fue que la terapia génica fue muy eficaz", dice Pu. Tenemos algunas cosas en las que pensar para maximizar el porcentaje de transducción de células musculares y asegurarnos de que la terapia génica sea duradera, especialmente en el músculo esquelético. "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Boston . Original escrito por Nancy Fliesler. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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