Nuestro ADN determina una gran parte de nuestro riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero no quedó claro cuántos factores de riesgo genéticos contribuyen a la enfermedad. Un equipo dirigido por el Prof. Bart De Strooper VIB-KU Leuven y el Dr. Mark Fiers ahora muestranque muchos de los factores de riesgo afectan las células de mantenimiento del cerebro llamadas microglia, y más particularmente su respuesta a la beta amiloide, una de las proteínas que se agregan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los efectos individuales de pequeñas variaciones genéticas son probablemente pequeños, pero la combinación de cientosde tales alteraciones sutiles podría inclinar la balanza y causar enfermedades.
¿Por qué algunas personas contraen la enfermedad de Alzheimer mientras que otras no, incluso cuando envejecen? A pesar de décadas de investigación, todavía no sabemos la respuesta completa a esta pregunta. Los estudios epidemiológicos muestran que alrededor de dos tercios del riesgo de una personapara la enfermedad de Alzheimer está determinada genéticamente. Se han identificado unas pocas docenas de genes de riesgo, sin embargo, la evidencia reciente muestra que podría haber cientos de variantes genéticas adicionales que contribuyen cada una de manera pequeña pero significativa al riesgo de enfermedad.
Del gen de riesgo al mecanismo de la enfermedad
Bart De Strooper VIB-KU Leuven ha estado estudiando los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer durante décadas. Su equipo trata de descubrir qué nos puede enseñar este riesgo genético combinado sobre cómo se desarrolla la enfermedad en nuestro cerebro: "Surgen dos preguntas crucialesde la miríada de estudios genéticos. Primero, ¿cuál es el vínculo entre estos genes de riesgo de Alzheimer y las placas beta amiloideas o enredos de tau que encontramos en los cerebros de Alzheimer, y segundo, están todos involucrados en una vía celular o molecular central?¿definen muchas vías paralelas que conducen a la enfermedad de Alzheimer? "
Los investigadores se propusieron comprender cuándo se expresan estos genes y, en particular, si responden a la patología beta tau o amiloide? "Cuando se trata de riesgos, siempre es necesario tener en cuenta el contexto", explica Mark Fiers,coautor principal del estudio: "Si no usa el cinturón de seguridad en el automóvil, no hay ningún problema siempre que no tenga un accidente".
Con esto en mente, los investigadores intentaron comprender en qué circunstancias entra en juego el riesgo genético para el Alzheimer. Fiers: "Casi todas las personas desarrollan algún grado de patología de Alzheimer en el cerebro, es decir, placas de beta amiloide y enredos de tau. Sin embargo,algunas personas permanecen cognitivamente saludables a pesar de una alta carga de patología, mientras que otras desarrollan síntomas de Alzheimer con bastante rapidez ".
"Para obtener más información, verificamos la expresión génica en dos modelos diferentes de ratones con Alzheimer, uno con beta amiloide y otro con patología tau, a diferentes edades", dice Annerieke Sierksma, investigadora postdoctoral en el laboratorio de De Strooper. "Identificamosque muchos de los genes vinculados al riesgo de Alzheimer responden particularmente a la beta amiloide pero no a la patología tau "
activación de Microglia
El equipo identificó 11 nuevos genes de riesgo que se regulan significativamente cuando se enfrentan a niveles elevados de beta amiloide. Todos estos genes se expresan en microglia, células que juegan un papel clave en el mantenimiento del cerebro.
Ashley Lu, una estudiante de doctorado estrechamente involucrada en el análisis: "Podríamos confirmar que las microglias expuestas a la beta amiloidea cambian drásticamente a un estado activado, algo que ocurre en un grado mucho menor en los ratones tau. Estas nuevas ideas indican queUna gran parte del riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer implica la respuesta microglial a la beta amiloide ".
Comprender el riesgo genético
¿Deberíamos repensar la visión clásica basada en el gen, donde ciertas mutaciones o variantes genéticas conducen a la enfermedad? De Strooper piensa que sí: "Una sola variante genética dentro de una red funcional no conducirá a la enfermedad. Sin embargo, múltiples variantes dentro de la misma redpuede inclinar la balanza hacia una enfermedad que causa perturbaciones. Tal hipótesis también podría explicar el enigma de que algunas / personas con una gran cantidad de beta amiloide en su cerebro no desarrollan síntomas clínicos ".
"Si bien la beta amiloide podría ser el desencadenante de la enfermedad, es la composición genética de la microglia y posiblemente otros tipos de células lo que determina si se induce una respuesta patológica", agrega Fiers. "Identificar qué variantes genéticasson cruciales para tales perturbaciones de la red y la forma en que conducen a la alteración de la expresión génica será el próximo gran desafío ".
¿Por qué ratones?
"El perfil del tejido cerebral postmortem solo proporciona información sobre las etapas avanzadas de la enfermedad y no permite delinear las relaciones causa-consecuencia", explica De Strooper. "Los modelos de ratones genéticamente modificados, por otro lado, solo recapitulan parcialmente la enfermedad, peroPermiten una visión detallada de los pasos iniciales de la enfermedad, que es de gran relevancia para las intervenciones terapéuticas preventivas ".
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