Los canales iónicos, que permiten que los iones de potasio y sodio entren y salgan de las células, son cruciales para el "disparo" neuronal en el sistema nervioso central y para la función cerebral y cardíaca. Estos canales utilizan un mecanismo de "bola y cadena"para ayudar a regular su flujo de iones, según un nuevo estudio dirigido por científicos de Weill Cornell Medicine.
El estudio, publicado el 18 de marzo de 2020, en Naturaleza , confirma una hipótesis de larga data sobre los canales iónicos y representa un avance clave en la comprensión de los procesos biológicos básicos que funcionan en la mayoría de las células.
La imagen directa del mecanismo de bola y cadena, utilizando técnicas de microscopía electrónica, también puede proporcionar un nuevo ángulo para diseñar medicamentos que lo apunten para mejorar la función del canal iónico. Las anomalías del canal iónico se han relacionado con una larga lista de trastornosincluyendo epilepsias, arritmias cardíacas, esquizofrenia y diabetes.
"Los científicos han estado tratando de obtener una imagen a escala atómica de este mecanismo desde la década de 1970, y ahora que lo tenemos por fin, puede convertirse en un objetivo importante de drogas", dijo la autora principal, la Dra. Crina Nimigean, profesora asociadade fisiología y biofísica en anestesiología en Weill Cornell Medicine.
Muchos tipos de canales iónicos, incluidos los necesarios para la señalización neuronal y los latidos del corazón, se abrirán físicamente, permitiendo un flujo de iones dentro o fuera de la célula, cuando se aplica un cierto estímulo. Sin embargo, para cambiarel flujo de iones se activa y desactiva con frecuencias suficientemente altas para satisfacer las demandas de las neuronas, las células del músculo cardíaco y otros tipos de células, algunos canales de iones necesitan un mecanismo adicional sobre la marcha para detener el flujo de iones, incluso cuando el estímulo todavía está presentey la estructura del canal está en principio en el estado "abierto".
Los investigadores en el campo han sospechado desde 1973, basándose en experimentos bioquímicos, que este mecanismo sobre la marcha se asemeja a un tapón de bañera en una cadena o estructura de "bola y cadena". Pero confirmando esto directamente con escala atómicaLos métodos de imágenes han sido un desafío formidable, debido principalmente a la complejidad de estos canales en los mamíferos y la dificultad de reconstruirlos, con fines de imágenes, en un entorno similar a la membrana celular donde normalmente están conectados a otros componentes de la membrana celular.
"Nadie sabía exactamente cómo se ve y funciona realmente este proceso: ¿la" bola "bloquea la apertura del canal, o realmente entra y tapa el poro, o alternativamente, altera la conformación del canal indirectamente?", Dijo el Dr.. Nimigean.
Ella y sus colegas pudieron superar este desafío al obtener imágenes de un canal de iones de potasio de Methanobacterium thermoautotrophicum, una especie parecida a una bacteria que se encuentra en los respiraderos geotérmicos de aguas profundas. Se sabe que su canal "MthK" es estructuralmente similar al de los mamíferos "BK ", canal de potasio que es crucial para la función adecuada de las neuronas y muchos otros tipos de células; sin embargo, MthK tiene simplificaciones clave que facilitan la imagen".
Con la microscopía electrónica de baja temperatura cryo-EM, que hace rebotar los electrones en lugar de la luz de los objetos para obtener imágenes de resolución atómica de ellos, los científicos obtuvieron imágenes del canal MthK cuando el calcio lo abrió y lo cerró.Las imágenes revelaron que incluso cuando el canal MthK está en el estado "abierto" activado por calcio, la vía a través de la cual fluyen los iones fue tapada por un elemento flexible que se adhiere al poro de la estructura del canal.
Los científicos confirmaron la función de este mecanismo de enchufe al mostrar que cuando la 'bola y cadena' se eliminó genéticamente, el flujo de iones de potasio a través del canal MthK activado por calcio ya no estaba regulado.
La Dra. Nimigean y sus colegas ahora planean explorar cómo este mecanismo podría ser dirigido terapéuticamente.
"Las diferentes clases de canales de potasio en las células humanas son muy similares en sus estructuras de canales. Por lo tanto, un medicamento que bloquea un canal en particular tenderá a afectar a otros canales de potasio y, por lo tanto, podría tener muchos efectos secundarios no deseados", dijo. "Sin embargo,comprender y luego enfocarnos en esta estructura de bola y cadena que pudimos imaginar podría permitirnos modular terapéuticamente los canales de potasio con mucha más especificidad ".
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Materiales proporcionado por Medicina de Weill Cornell . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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