Para los investigadores que investigan la enfermedad de Alzheimer EA, una enfermedad neurodegenerativa devastadora que afecta a cerca de 6 millones de estadounidenses, es el mejor y el peor de los momentos.
Los científicos han realizado avances exponenciales en la comprensión de muchos aspectos de la misteriosa enfermedad desde que se diagnosticó por primera vez hace más de 100 años. Sin embargo, cada esfuerzo por encontrar una cura para la EA o incluso retrasar su avance implacable se ha encontrado con un fracaso desalentador.
El próximo capítulo en la lucha contra la enfermedad requerirá ideas dinámicas y nuevos enfoques aventureros.
En una animada discusión que aparece en la sección Punto de vista de la revista Nature Reviews Neurology , Ben Readhead, investigador del Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas ASU-Banner en el Biodesign Institute se une a varios colegas distinguidos para discutir la idea de que las bacterias, los virus u otros patógenos infecciosos pueden desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer.
El concepto, a veces referido como la teoría infecciosa de la enfermedad de Alzheimer, se propuso por primera vez hace unos 30 años. Desde entonces, la idea ha encontrado una resistencia considerable en la comunidad investigadora. Hasta hace poco, se había desplazado en gran medida a favor de los enfoquesbasado en la hipótesis amiloide, la teoría líder de la enfermedad de Alzheimer, que identifica las placas de beta amiloide y los enredos de la proteína tau como impulsores subyacentes de la enfermedad.
Sin embargo, el panorama de la investigación para la EA puede estar cambiando. Los repetidos fracasos de los fármacos dirigidos a los amiloides junto con los descubrimientos recientes que respaldan un vínculo microbiano con la EA han generado un nuevo interés en este enfoque poco ortodoxo.
El artículo de Viewpoint continúa una discusión que tuvo lugar el año pasado en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en Los Ángeles, que incluye un panel titulado "Conceptos emergentes en la serie de ciencias básicas: ¿Existe un papel causal para los organismos infecciosos en la enfermedad de Alzheimer?"
"La aceleración de la tecnología y los métodos para perfilar sistemas biológicos realmente ha abierto nuevos enfoques para comprender si los microbios podrían desempeñar un papel en la EA", dice Readhead. El debate de AAIC y este artículo de Viewpoint fueron una oportunidad para científicos con opiniones diversaspara discutir evidencia clave, hallazgos discordantes y oportunidades para nuevas investigaciones que podrían ayudar a avanzar en el campo a una comprensión más sofisticada del papel de los microbios en la EA ".
placas y enredos
Desde el primer diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en 1906, la investigación sobre la aflicción mortal se ha centrado en dos características que aparecen consistentemente en los cerebros dañados por la enfermedad de Alzheimer: acumulaciones pegajosas de placa que ocupa los espacios extracelulares, causada por la proteína beta amiloide, y formas retorcidasde la proteína tau, conocida como ovillos neurofibrilares, que abarrotan los interiores de las neuronas afectadas.
Aunque las placas y los enredos se consideran señales de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, muchos creen que llegan tarde en el curso despiadado de la enfermedad, en lugar de ser los principales instigadores de la enfermedad. Recientemente, un par o prometedores medicamentos experimentales, gantenerumab, fabricado porRoche y solanezumab, fabricados por Eli Lilly, se probaron en un grupo único de participantes. Todavía jóvenes y sanos en el momento de los ensayos farmacológicos, cada uno llevaba una rara mutación que garantizaba que desarrollarían demencia con el tiempo, lo que los hacía candidatos ideales paraprobar si los medicamentos para combatir el amiloide, administrados con bastante anticipación a los síntomas de AD, podrían ser beneficiosos.
Los resultados, informados hace un mes, confirmaron que los medicamentos no pudieron prevenir o retrasar el deterioro mental asociado con la demencia. Fue el último golpe sorprendente a la hipótesis amiloide: la teoría reinante que describe los mecanismos de aparición y progresión del Alzheimer.
Otro camino hacia AD
Incluso antes de que la hipótesis amiloide fuera atacada como un callejón sin salida potencial, se habían propuesto teorías alternativas de la enfermedad. Una de las más interesantes se describe en la discusión del Punto de vista. Quizás el Alzheimer no es causado por acumulaciones de proteínas inanimadas sino pormicroorganismos, como son muchas enfermedades infecciosas.
Readhead y otros han rastreado la presencia de varios agentes infecciosos que parecen estar asociados con la enfermedad de Alzheimer. La discusión del punto de vista destaca gran parte de la evidencia circunstancial que sugiere que los microbios pueden ser actores cruciales en la patología de Alzheimer, al tiempo que enfatizan una serie de factores de confusióny los serios desafíos involucrados en probar un vínculo de patógeno con la enfermedad.
En una investigación anterior, Readhead y sus colegas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai utilizaron grandes conjuntos de datos para explorar la prevalencia de dos virus herpes comunes que a veces se encuentran en el tejido cerebral de Alzheimer. El estudio demostró que tres cepas virales, HSV-1, HHV-6A y 7 aparecieron en mayor abundancia en muestras de cerebro derivadas de pacientes con Alzheimer, en comparación con los cerebros normales.
Los virus también parecen estar implicados en las redes genéticas relacionadas con la EA asociadas con la patología clásica de Alzheimer, incluida la muerte celular, la acumulación de amiloide y la producción de ovillos neurofibrilares.
En el artículo actual, Readhead se une a Ruth Itzhaki, profesora emérita de la Universidad de Manchester y profesora visitante en la Universidad de Oxford, Reino Unido; Todd E. Golde, profesor de neurociencia y director de Evelyn F. y William L. McKnight BrainInstituto de la Universidad de Florida y director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Florida financiado por los NIH; y Michael T. Heneka, actualmente Director del Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas y Psiquiatría Geriátrica del Centro Médico de la Universidad de Bonn.
Todos fueron participantes en el debate AAIC 2019.
errores cerebrales
La discusión de Viewpoint explora algunas de las principales pruebas a favor y en contra de la teoría infecciosa del Alzheimer, destacando los correlatos virales y bacterianos. También ofrece sugerencias para futuras investigaciones y desarrollo de fármacos.
Los panelistas citan varias razones por las cuales la teoría del patógeno se ha encontrado con cierta hostilidad. Los investigadores pueden tener antecedentes insuficientes en microbiología o pueden asociar de manera inexacta agentes infecciosos únicamente con afecciones agudas en lugar de crónicas, aunque una serie de infecciones microbianas pueden persistir en elcuerpo asintomático durante décadas.
Quizás la mayor resistencia a la teoría del patógeno proviene de los defensores de la hipótesis amiloide, algunos de los cuales creen que disminuirá la investigación sobre las placas amiloides y los enredos tau. El artículo de Viewpoint enfatiza que un vínculo microbiano con AD y la hipótesis amiloide puede sercomplementario en lugar de excluyente. Todavía es posible que la deposición de amiloide instigue un proceso de deterioro neurológico, seguido de infecciones oportunistas, o que lo contrario sea el caso, con depósitos amiloides que representan una respuesta de defensa a la infección, atrapando microbios invasores en concentraciones pegajosas deInsectos amiloides como sepultados en resina de árbol.
¿Los microbios son realmente agentes causantes de la EA o tal vez actúan para acelerar los procesos de la enfermedad activados por placas y enredos o mecanismos aún no descubiertos? ¿Podrían los medicamentos antivirales proteger al cerebro de las infecciones que pueden estar relacionadas con el deterioro cognitivo?queda mucho trabajo para defender la teoría infecciosa de la patología de la EA, el campo ha madurado considerablemente. Basado en avances alentadores, el NIH ha decidido proporcionar una importante financiación de investigación para el tema y la Sociedad Estadounidense para Enfermedades Infecciosas está ofreciendo varias subvenciones parabuscar nuevas vías de descubrimiento.
Las iniciativas ofrecen una nueva esperanza en la lucha contra el Alzheimer, que sigue siendo el único asesino líder sin tratamiento o cura y que tiene un costo emocional y financiero extraordinario para los pacientes, los recursos médicos y las familias de los afectados. Sin una interrupción significativa en elEn este caso, se prevé que la crisis explote para 2050, con más de 152 millones de pacientes en todo el mundo que padecen la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia
"Este es un momento emocionante para participar en la investigación de AD. Más que nunca, estamos preparados para poder ver la base de esta devastadora aflicción", dice Readhead. "Es estimulante ver una mayor actividad y atenciónse le paga a la idea relativamente poco explorada de si los microbios juegan un papel causal en la EA. Independientemente de cómo surja la respuesta final, existe un verdadero valor para el campo en la resolución de esta vieja pregunta, en gran parte sin respuesta ".
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