Ya sea que se trate de una cepa de bacterias resistente a los medicamentos, o células cancerosas que ya no reaccionan a los medicamentos destinados a matarlos, las mutaciones diversas hacen que las células sean resistentes a los químicos, y se necesitan enfoques de "segunda generación". Ahora, un equipo deLos ingenieros de Penn State pueden tener una manera de predecir qué mutaciones ocurrirán en las personas, creando un camino más fácil para crear productos farmacéuticos efectivos.
"El diseño de medicamentos basado en estructuras funciona muy bien", dijo Justin Pritchard, profesor asistente de ingeniería biomédica y titular de la cátedra emprendedora de carrera temprana Dorothy Foehr Huck y J. Lloyd Huck. "Es un sorprendente ecosistema de tecnología, pero ustedtodavía tengo que señalarlo a un conjunto de mutaciones de resistencia "
La práctica estándar para desarrollar medicamentos es modelar la estructura de los químicos y sus objetivos celulares para matar patógenos específicos o células cancerosas. Una vez que las mutaciones comienzan a cambiar las células, el tratamiento requiere nuevos medicamentos. Sin embargo, pueden ocurrir una variedad de mutaciones y los desarrolladores de medicamentosnecesita apuntar a la mutación apropiada para matar el patógeno o las células cancerosas.
Los investigadores querían descubrir qué impulsa las mutaciones que crecen en el mundo real para poder elegir las mutaciones más efectivas a las que apuntar. Informan hoy 24 de marzo en Informes de celda que encontraron que la mutación más resistente a los medicamentos no era necesariamente la mutación que dominaba. "La supervivencia del más apto" no siempre se mantuvo y la focalización debería apuntar a la mutación más probable en lugar de la más resistente, al menos para algunos tipos de cáncer.
"Necesitamos no solo entender la biofísica", dijo Pritchard. "También debemos entender la dinámica evolutiva".
La resistencia a los medicamentos es un problema cuando se tratan enfermedades causadas por bacterias, virus y cánceres, pero los investigadores decidieron investigar las mutaciones en los cánceres porque comprender las mutaciones en las células cancerosas es más simple. Las mutaciones en las bacterias y los virus tienen dos componentes: lo que sucede dentro delcélulas y lo que sucede cuando las bacterias o los virus se propagan de un huésped a otro. Debido a que el cáncer no es contagioso en humanos, trabajar con células cancerosas elimina una porción de la fuente potencial de mutaciones.
"Si eliminamos el aspecto comunitario de la transmisión, podemos estudiar solo la generación de mutaciones de novo, o 'de la nada'", dijo Pritchard.
Los investigadores observaron los datos existentes para la leucemia y otros tres tipos de cáncer. La base de datos de leucemia fue la más grande y completa. Utilizaron algoritmos similares a los utilizados para modelar cómo se producen las reacciones químicas en la física química. En este caso,utilizó las simulaciones para modelar cómo funciona la evolución.
"Estamos tratando de crear un enfoque generalizado para obtener los números que usamos en los modelos", dijo Pritchard. "Para hacer esto no 'ajustamos' el modelo, sino que utilizamos los datos obtenidos de experimentos y escalas".
Crear una forma de obtener datos para casos generalizados en lugar de individuos aumentaría la posibilidad de utilizar este método para una variedad de patógenos.
"Ejecutamos el modelo y comparó los datos clínicos en un grado mucho mejor de lo que esperaba", dijo Pritchard. "Lo hicimos desde los primeros principios supuestos básicos".
A medida que las células cancerosas se dividen, los errores que se cometen en la copia del ADN dan como resultado mutaciones. Una letra de ADN puede ser reemplazada erróneamente por otra, pero estos errores no son completamente aleatorios. Algunas letras se sustituyen más fácilmente por otras, y asíestas mutaciones ocurren con mayor frecuencia. Esto crea un sesgo de mutación: algunas sustituciones son más probables. Por lo tanto, la probabilidad de un error, y no la reducción de la sensibilidad a los medicamentos, puede predecir las mutaciones de resistencia que desarrollan los pacientes reales.
"No siempre debemos centrarnos en la mutación de resistencia más fuerte porque hay otras fuerzas evolutivas que dictan lo que sucede en el mundo real", dijo Pritchard. "A veces la resistencia a los medicamentos se basa en eventos aleatorios sesgados".
Los investigadores encontraron que las mutaciones aleatorias sesgadas desempeñaron un papel importante en la evolución de la resistencia a la leucemia. Encontraron resultados similares con los cánceres de mama, próstata y estómago, aunque el tamaño del efecto no fue tan grande.
"Los datos no son tan fuertes en el entorno del cáncer de próstata y de mama", dijo Pritchard. "En el cáncer de pulmón de células no pequeñas no vimos este efecto en absoluto".
Según los investigadores, hay muchos lugares donde el sesgo evolutivo crea una abundancia de mutaciones que no son las cepas más resistentes, pero es un espectro con leucemias en un extremo; cánceres de mama, próstata y estómago en el medio; ycáncer de pulmón de células no pequeñas en el otro extremo.
"Nuestro análisis establece un principio para el diseño racional de medicamentos: cuando la evolución favorece al mutante más probable, también debería hacerlo el diseño de medicamentos", dijeron los investigadores.
También lideraron este proyecto Scott M. Leighow, estudiante de doctorado y Chuan Liu, un científico visitante que ahora regresó a la práctica médica en Shanghai; y los coautores Haider Inam, estudiante de doctorado y Boyang Zhao, científico de datos profesional visitante; todosen Penn State.
El Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería apoyó esta investigación.
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Materiales proporcionado por Estado Penn . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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