Aunque muchas repercusiones negativas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana pueden mitigarse con el uso de la terapia antirretroviral ART, un área donde los avances médicos no han progresado tanto es en la reducción de los impactos cognitivos. La mitad de los pacientes con VIH tienen VIHtrastornos neurocognitivos asociados HAND, que pueden manifestarse en una variedad de formas, desde el olvido y la confusión hasta los cambios de comportamiento y las deficiencias motoras.
Para comprender mejor los mecanismos subyacentes a HAND, los investigadores de la Facultad de Medicina Dental de Penn y la Facultad de Medicina Perelman y del Hospital de Niños de Filadelfia CHOP reunieron su experiencia complementaria para crear un sistema modelo de laboratorio utilizando tres de los tipos de cerebroSe cree que las células están involucradas. Dirigido por el estudiante de doctorado Sean Ryan, que fue co-mentorizado por Kelly Jordan-Sciutto de Penn Dental Medicine y Stewart Anderson de CHOP y Penn Medicine, el modelo recapitula características importantes de cómo la infección por VIH y el TAR afectan el cerebro.
"Francamente, los modelos que generalmente utilizamos en el campo del VIH tienen muchas debilidades", dice Jordan-Sciutto, co-autor corresponsal del artículo, que aparece en la revista Informes de células madre . "El poder de este sistema es que nos permite observar la interacción entre diferentes tipos de células de origen humano de una manera que es más relevante para los pacientes que otros modelos".
Además de estudiar el VIH, los miembros del equipo planean usar el mismo modelo para arrojar luz sobre los mecanismos neurológicos que subyacen a otras afecciones, como la esquizofrenia, el Alzheimer e incluso el envejecimiento normal.
"Estamos colaborando con una variedad de colegas para usar este sistema para estudiar la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia", dice Anderson, coautor correspondiente del artículo. "Tenemos los componentes en un plato que sabemos que están interactuando".en estas enfermedades, y esto nos da una nueva forma de mezclar y combinar para comprender cómo ciertas células están contribuyendo al daño neuronal ".
De hecho, el ímpetu para crear el modelo no surgió de la investigación del VIH, sino del trabajo que Ryan estaba realizando en el laboratorio de Anderson sobre esquizofrenia.
"Habíamos estado analizando el papel de la microglia, las células inmunes residentes del sistema nervioso central", dice Ryan, primer autor del trabajo. "Queríamos ver si podíamos ver los cambios mecanicistas que ocurren con la microglia enesquizofrenia."
Para hacerlo, Ryan y Anderson estaban interesados en usar células madre pluripotentes inducidas por el hombre, células adultas que se reprograman para parecerse a las células madre embrionarias, que pueden ser inducidas a diferenciarse en una variedad de diferentes tipos de células.
Pero la esquizofrenia es una enfermedad complicada con una variedad de factores genéticos y ambientales que contribuyen y un amplio espectro de presentaciones. En lugar de mirar algo complejo, buscaron aplicar su nuevo sistema a una enfermedad que también causa daño neurológico pero lo hace enuna manera más dramática y en la que también están implicadas las microglias: infección por VIH / SIDA.
Se comunicaron con Jordan-Sciutto, quien tiene una profunda experiencia investigando los mecanismos de HAND y estaba ansioso por la oportunidad de desarrollar un modelo superior a los disponibles actualmente. Juntos, los científicos identificaron los tres tipos de células que estaban más interesados en estudiar: neuronas, astrocitos y microglia.
Las neuronas no están infectadas directamente por el VIH, pero se sabe que están dañadas durante la infección. Mientras tanto, se cree que los astrocitos interactúan con las neuronas, causando daños al enviar factores proinflamatorios a los espacios entre las células, llamados sinapsis. Y microglia, que sonresponsables de mantener un ambiente saludable en ausencia de enfermedad, se observa que se expanden y contribuyen a la inflamación durante la infección por VIH.
Después de superar el desafío técnico de crear este modelo manejable en el que cada tipo de célula se genera de forma independiente y luego se mezcla, el equipo lo usó para investigar cómo la infección por VIH y el ART impactan las células, tanto solos como en combinación.
"Muchas personas toman PreEP [profilaxis previa a la exposición] si se encuentran en una situación en la que aumenta el riesgo de contraer el VIH", dice Ryan. "Así como queremos entender los impactos cognitivos del VIH, nosotrosTambién quiero ver si estos medicamentos por sí solos están afectando la salud del cerebro de las personas sanas ".
Los investigadores observaron la expresión de ARN en sus cultivos para tener una idea de qué proteínas y vías de señalización se activaban en cada escenario. Durante la infección, vieron vías inflamatorias que previamente habían estado implicadas en el VIH en investigaciones anteriores. Cuando introdujeron elmedicamento antirretroviral EFZ, que no es de uso común en los Estados Unidos, pero sigue siendo una terapia de primera línea en muchas otras áreas del mundo, con una infección, la actividad de la mayoría de estas vías se redujo.
"Pero este escenario involucró su propia respuesta única", dice Ryan. Ciertas vías asociadas con la inflamación y el daño permanecieron a pesar de la introducción de EFZ.
"El tratamiento EFZ de los tres cultivos que incluían microglia infectada con VIH reduce la inflamación en aproximadamente un 70%", dice Ryan. Curiosamente, EFZ por sí mismo también desencadenó inflamación, aunque en menor medida que la infección.
"Parece que una combinación de infección y ART está creando su propia respuesta única que es diferente de la suma de sus partes", dice Ryan. "Saber qué vías siguen activas debido a ART podría ayudarnos a dirigir adecuadamente las terapias adicionales para que los pacientesno desarrolles la MANO "
Muchas características de infección observadas en el cultivo de tres células reflejan lo que se conoce de la infección por VIH y el tratamiento con ART en las personas, lo que brinda a los investigadores confianza en la confiabilidad de su modelo.
"Solo mirando a la microglia", dice Anderson, "vemos en nuestro sistema que están asumiendo sus dos funciones normales para mantener equilibrados los sistemas de señalización clave durante su estado normal y activarse y causar daños cuando luchan contra la infección. Somos capaces de modelar la normalidad y la anormalidad de una manera que no habíamos podido hacer antes "
Para Jordan-Sciutto, el nuevo sistema "realmente va a cambiar la forma en que mi laboratorio opera en el futuro". Ella espera que muchos otros científicos del VIH lo aborden para continuar sus estudios, ya que también explora más aspectos del impacto del VIHen el cerebro, como cómo navega a través de la barrera hematoencefálica que normalmente protege al sistema nervioso central de la inflamación y la infección.
Los autores del estudio dan crédito al entorno de colaboración en Penn para este proyecto interdisciplinario. "Los tentáculos de este proyecto se extienden desde CHOP a la escuela dental, a la escuela veterinaria y a la escuela de medicina", dice Anderson. "Penn es un muylugar especial donde las personas parecen ser más propensas a compartir sus tecnologías y dejar que otras personas trabajen con ellas y las desarrollen. Este proyecto es un gran ejemplo de eso ".
Kelly L. Jordan-Sciutto es vicepresidenta y profesora en el Departamento de Ciencias Básicas y Traslacionales en la Facultad de Medicina Dental de Penn, decana asociada de educación de posgrado y directora de estudios de posgrado biomédicos en la Facultad de Medicina de Perelman.
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