Un primer ensayo de este tipo ha demostrado que un receptor involucrado en el sistema de recompensa del cerebro puede ser un objetivo viable para tratar la anhedonia o falta de placer, un síntoma clave de varios trastornos del estado de ánimo y ansiedad.ensayo fallido fue financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental NIMH, parte de los Institutos Nacionales de Salud, y los resultados del ensayo se publican en medicina natural .
Los trastornos del estado de ánimo y ansiedad son algunos de los trastornos mentales más comúnmente diagnosticados, que afectan a millones de personas cada año. A pesar de esto, los medicamentos disponibles no siempre son efectivos para tratar estos trastornos. La necesidad de nuevos tratamientos es clara, pero el desarrollo de medicamentos psiquiátricos esa menudo es un proceso de uso intensivo de recursos con una baja tasa de éxito. Para abordar esto, el NIMH estableció el programa de ensayos Fast-Fail con el objetivo de mejorar las fases tempranas del desarrollo de fármacos.
"El enfoque de fracaso rápido tiene como objetivo ayudar a los investigadores a determinar, de manera rápida y eficiente, si atacar a un mecanismo neurobiológico específico tiene el efecto hipotético y es un candidato potencial para ensayos clínicos adicionales", explicó Joshua A. Gordon, MD, Ph.D., Director de NIMH. "Los resultados positivos sugieren que atacar un mecanismo neurobiológico afecta la función cerebral como se esperaba, mientras que los resultados negativos permiten a los investigadores eliminar ese objetivo de una mayor consideración. Esperamos que este enfoque allane el camino hacia el desarrollo de nuevos ymejores tratamientos para personas con enfermedades mentales "
En este estudio, el investigador Andrew D. Krystal, MD, que comenzó la investigación mientras estaba en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte, y ahora está en la Universidad de California, San Francisco, y sus colegas informan queprimera aplicación integral de este enfoque de falla rápida. Los investigadores examinaron el receptor opioide kappa KOR como un posible objetivo neurobiológico para el tratamiento de la anhedonia. Los resultados anteriores sugieren que los medicamentos que bloquean el KOR, conocidos como antagonistas de KOR, pueden afectar la recompensa.circuitos cerebrales relacionados de maneras que podrían mejorar el procesamiento de recompensas y revertir la anhedonia y los síntomas asociados.
Los investigadores realizaron un ensayo aleatorio doble ciego, controlado con placebo, de ocho semanas de duración con 86 participantes en seis sitios clínicos en los Estados Unidos. Los participantes eran elegibles si tenían entre 21 y 65 años de edad, cumplían los criterios de anhedonia clínicamente significativa ylos criterios de diagnóstico para un trastorno del estado de ánimo o ansiedad, y no tenían otras condiciones médicas o psiquiátricas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis de 10 mg del antagonista de KOR JNJ-67953964 anteriormente CERC-501 y LY2456302 o un medicamento idéntico.buscando tableta de placebo. Recibieron una dosis diaria durante el ensayo de ocho semanas.
Para medir los efectos del antagonista KOR, los investigadores examinaron la activación del estriado ventral, una estructura ubicada en el medio del cerebro que participa en la toma de decisiones, la motivación, el refuerzo y la recompensa. Los participantes completaron una tarea de anticipación de recompensamientras que su actividad cerebral se midió en un escáner de resonancia magnética funcional. Durante la tarea, los participantes vieron una señal que indicaba si el próximo ensayo podría conducir a una ganancia monetaria, pérdida monetaria, o ninguna. En algunos ensayos, los participantes tenían un incentivo para presionar unbotón, ya que podrían ganar dinero o evitar perder dinero al hacerlo. Completaron la tarea una vez al principio y otra vez al final de la prueba.
En relación con aquellos que recibieron el placebo, los participantes que recibieron el antagonista KOR mostraron una mayor activación en el cuerpo estriado ventral cuando anticiparon una ganancia monetaria versus ensayos sin incentivos. Análisis adicionales indicaron que los participantes que recibieron el antagonista KOR también mostraron una mayor activación deel estriado ventral durante la anticipación de la pérdida.
Los análisis exploratorios indicaron que una menor activación del estriado ventral en anticipación de la ganancia monetaria al inicio del estudio se asoció con un mayor cambio en la activación en el transcurso del ensayo, y esta correlación fue más fuerte para aquellos que recibieron el antagonista KOR. Según los investigadores, estoel hallazgo sugiere que la activación del estriado ventral basal puede ser prometedora como un marcador neurobiológico que identifica a los participantes que tienen más probabilidades de responder al antagonista de KOR. Otros análisis sugieren que el antagonista de KOR también tuvo efectos observables en las medidas secundarias de comportamiento y autoinforme, incluida la disminuciónpuntajes de anhedonia.
"Juntos, estos hallazgos demuestran que el antagonista de KOR tenía el efecto hipotético sobre los circuitos cerebrales involucrados en la recompensa y el placer, estableciendo una prueba de mecanismo", explicó el Dr. Krystal. "Los resultados brindan apoyo para la utilidad y la viabilidad de la falla rápidaensayos y, más específicamente, para el antagonismo KOR como objetivo potencial para el desarrollo de fármacos ".
Las pruebas adicionales en ensayos más grandes permitirán a los investigadores examinar si el uso del antagonismo KOR para comprometer el estriado ventral produce efectos terapéuticos observables en la anhedonia y los resultados clínicos relacionados.
"Este estudio fue la primera implementación exitosa del enfoque de falla rápida y sirve como prueba de principio de la viabilidad de esta metodología", dice Mi Hillefors, MD, Ph.D., subdirector interino de la División de NIMH deInvestigación traslacional: "Esperamos que el conocimiento obtenido del estudio conduzca a ensayos de tratamiento más informativos en el futuro, contribuya al campo de la psicofarmacología y reduzca los riesgos típicamente asociados con el desarrollo de nuevos medicamentos psiquiátricos".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Salud Mental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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