Las inmunoterapias han revolucionado el tratamiento para personas con una variedad de cánceres. Pero cuando se administran a aquellas con cáncer de seno triple negativo TNBC, una forma particularmente agresiva de la enfermedad, responden menos del 20%.
"Una gran pregunta en el campo ha sido: ¿Por qué el resto no responde?", Dice Rumela Chakrabarti, profesora asistente en la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn.
En un nuevo documento en Biología celular natural , Chakrabarti y sus colegas iluminan los detalles moleculares en juego. Encontraron una vía de señalización que podría ser explotada en pacientes con TNBC para orientar mejor las terapias en el futuro. Utilizando un modelo de ratón de la enfermedad que imita características clave de la enfermedad humana, mostraronque perder la actividad de la proteína ELF5 promueve la actividad de otra proteína, el receptor de interferón gamma 1. El receptor de interferón gamma estabilizado 1 conduce a una señalización de interferón gamma activada, que a su vez conduce a aumentos en la agresión y propagación del tumor, lo que podría mitigarsecon terapias que bloquean la señalización de interferón gamma.
"Esto fue una revelación", dice Chakrabarti, "porque a menudo el interferón gamma tiene un efecto protector en el cáncer y comúnmente se administra como terapia contra el cáncer para algunos pacientes. Funciona bien en ciertos tipos de cáncer, pero para subtipos particulares devemos que el bloqueo de interferón gamma puede ser la mejor estrategia para los pacientes ".
Chakrabarti tenía una profunda familiaridad con la biología de la proteína ELF5. Comenzó a estudiarla hace más de una década como investigadora postdoctoral en la Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo, descubriendo que su función normal apoyaba el embarazo y la lactancia. Más recientemente, en 2012 ella y sus colegas publicaron un informe anterior en Biología celular natural mostrando que ELF5 podría suprimir una transición clave que ocurre para permitir que los cánceres de seno se propaguen.
Sin embargo, ese trabajo anterior no se centró específicamente en TNBC, en parte porque los científicos no habían tenido un modelo de ratón efectivo. En el transcurso de tres años, el equipo de Chakrabarti desarrolló un modelo preclínico de TNBC que recapitulaba dos características de la enfermedad: su propensiónpara propagarse y la afluencia de células inmunes que acompaña el crecimiento tumoral.
En el estudio actual, los investigadores encontraron que, cuando los tumores de estos ratones TNBC también perdieron la función de la proteína ELF5, su curso de enfermedad se parecía aún más al de los pacientes humanos ". La pérdida de ELF5 hizo que la enfermedad fuera muy metastásica y muy agresiva,"dice Chakrabarti.
Para dilucidar los sucesos moleculares que resultaron en una forma más peligrosa de TNBC, Chakrabarti y sus colegas examinaron el ARN que se estaba expresando en las células tumorales de los ratones TNBC cuyos tumores perdieron la expresión de ELF5. Encontraron una mayor actividad de la vía de interferón gamma, ellos creen, causado por un aumento en la expresión del receptor de esa proteína. Esta pérdida también condujo a una acumulación de neutrófilos, un tipo de célula inmunitaria, que tiene una función inmunosupresora. En contraste, las células mamarias normales que retuvieron ELF5 tenían niveles bajosde señalización de interferón gamma.
Bloquear esta señalización usando un anticuerpo contra el receptor 1 de interferón gamma, o manipulando genéticamente las células tumorales para expresar niveles más bajos del receptor causó que los tumores crezcan y se propaguen más lentamente
Finalmente, para determinar si estos hallazgos en un modelo de ratón pueden ser relevantes para los humanos, el equipo de investigación analizó los datos genéticos y de proteínas de los pacientes para determinar su nivel de ELF5 y la expresión del receptor de interferón gamma. Pacientes con niveles más bajos de ELF5 y receptores más altos, observaron, les fue peor; sus cánceres tendían a extenderse antes por sus cuerpos.
Los hallazgos, dice Chakrabarti, deben ser considerados cuidadosamente por los médicos que usan interferón gamma e inmunoterapias para tratar a pacientes con cáncer.
"Esto nos dice que tenemos que dirigirnos a los pacientes de manera más selectiva cuando los tratamos", dice Chakrabarti. "Podría ser que si alguien tiene un ELF5 bajo, se les debe dar una terapia de bloqueo de señalización de interferón gamma además de suinmunoterapia "
En el trabajo futuro, el grupo de Chakrabarti profundizará en la inmunología de TNBC, examinando el papel que juegan las diferentes células inmunes en la conducción de metástasis y agresión del cáncer. También esperan ver si lo que encontraron con respecto a la señalización de interferón gamma en TNBCes cierto en otros tipos de tumores, como los cánceres de riñón y ovario.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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