Los científicos han desarrollado una técnica que podría reducir significativamente el tiempo de descubrir posibles nuevos fármacos basados en anticuerpos para tratar la enfermedad.
El cuerpo produce anticuerpos en respuesta a la presencia de un agente causante de la enfermedad. También se pueden sintetizar en el laboratorio para imitar los anticuerpos naturales y se usan para tratar varias enfermedades.
Las terapias con anticuerpos pueden ser muy efectivas, pero pueden surgir desafíos cuando se producen anticuerpos candidatos prometedores a gran escala. Las tensiones encontradas durante la fabricación pueden alterar la estructura de estas proteínas frágiles que conducen a la agregación y la pérdida de actividad. Esto a su vez les impidesiendo convertido en un terapéutico.
Una nueva investigación de una colaboración de ocho años entre científicos de la Universidad de Leeds y la compañía biofarmacéutica AstraZeneca ha dado como resultado una técnica que permite analizar fragmentos de anticuerpos para detectar susceptibilidad a la agregación causada por la interrupción de la estructura mucho antes en el proceso de descubrimiento de fármacos.
El enfoque se describe en la revista Comunicaciones de la naturaleza publicado hoy
El Dr. David Brockwell, profesor asociado en el Centro de Astbury de Biología Molecular Estructural de la Universidad de Leeds, dirigió la investigación. Dijo: "La terapia con anticuerpos ha revolucionado la medicina. Pueden diseñarse para unirse a casi cualquier objetivo y son altamente específicos.
"Pero un problema importante ha sido la tasa de fracaso de los candidatos en la fabricación a escala industrial. Esto a menudo solo surge en una etapa muy tardía del proceso de desarrollo: estos medicamentos están fallando en el último obstáculo.
"Pero nuestra investigación está cambiando ese problema"
Cuando se trata de desarrollar un fármaco de anticuerpos, los científicos no están restringidos a una sola secuencia de proteínas. Afortunadamente, a menudo hay una serie de anticuerpos similares con la misma capacidad de bloquearse o unirse firmemente a un agente causante de la enfermedad. Eso les da a los investigadoresuna gama de proteínas para detectar, para determinar cuáles tienen más probabilidades de progresar en el proceso de desarrollo.
La profesora Sheena Radford, FRS, directora del Centro Astbury de Biología Molecular Estructural, dijo: "La colaboración que ha existido entre el equipo de científicos de la Universidad de Leeds y AstraZeneca demuestra el poder de la industria y la academia trabajando juntos para abordar lo queha sido uno de los principales obstáculos que impiden el desarrollo eficiente y rápido de estas potentes moléculas terapéuticas ".
Cómo se seleccionan las proteínas objetivo
Las proteínas objetivo se clonan en el centro de una enzima que descompone los antibióticos en la bacteria E. coli. Esto permite a los científicos vincular directamente la resistencia a los antibióticos de las bacterias con la propensión a la agregación del fragmento de anticuerpo. Una lectura simple:- crecimiento bacteriano en una placa de agar que contiene antibiótico - da una indicación de si la proteína objetivo sobrevivirá al proceso de fabricación.Si las proteínas del anticuerpo son susceptibles al estrés, se desplegarán o aglutinarán, se volverán inactivas y el antibiótico matará albacterias. Pero si la cadena de proteínas es más estable, la bacteria prospera y mostrará resistencia a los antimicrobianos y crecerá en presencia del antibiótico.
Los científicos cosechan las bacterias que han sobrevivido e identifican la secuencia de proteínas clonadas. Eso indica qué secuencias de proteínas llevar a cabo en la tubería de desarrollo. Todo el ciclo dura aproximadamente un mes y aumenta las posibilidades de éxito.
Evolución dirigida
Pero el proceso puede ir un paso más allá, utilizando la idea de evolución dirigida.
Los científicos usan la idea de la selección natural donde las mutaciones o los cambios tienen lugar en las proteínas, a veces haciéndolas más estables. La evolución dirigida podría generar nuevas secuencias de mejor rendimiento que, en el momento actual, ni siquiera se pueden imaginar, y mucho menos diseñar y fabricar¿Cómo funciona este método? Al igual que la selección natural de Darwin, el antibiótico aplica la presión evolutiva en este caso y selecciona la supervivencia de las bacterias que producen las variantes de proteínas que no se agregan.
Las secuencias de proteínas alojadas en las células bacterianas que han mostrado resistencia se cosechan y sus genes se secuencian y puntúan, para seleccionar las secuencias de mejor rendimiento. Después de una comprobación rápida para asegurarse de que las nuevas secuencias de anticuerpos aún conservan su excelente capacidad de unión para el originalobjetivo que causa la enfermedad, pueden llevarse adelante para un mayor desarrollo.
El profesor Radford dijo: "Hay un gran entusiasmo por este enfoque. Estamos permitiendo que la selección evolutiva cambie la secuencia de las proteínas para nosotros y eso podría hacer que algunas de ellas sean más útiles como terapias farmacológicas. Es importante para la industria que la naturaleza haga lo difícil-trabajo - obviando la necesidad de la llamada ingeniería racional que requiere mucho tiempo y recursos.
"A medida que hagamos esto, colocaremos la información de secuencia que reunimos en una base de datos. A medida que la base de datos crezca, es posible que con inteligencia artificial y aprendizaje automático podamos identificar los patrones en las secuencias de proteínas que indicannos dice que una proteína se puede ampliar para la producción farmacéutica sin necesidad de ningún experimento. Ese es nuestro próximo desafío y uno que estamos abordando ahora ".
El Dr. David Lowe, quien dirigió el trabajo en AstraZeneca, dijo: "El sistema de detección que hemos desarrollado aquí es un gran ejemplo de la industria y la academia trabajando juntas para resolver desafíos importantes en el desarrollo de posibles nuevos medicamentos".
"Al combinar la experiencia de detección y detección de anticuerpos de AstraZeneca, junto con el conocimiento líder mundial del Centro de Astbury de estructura y agregación de proteínas, hemos producido un método de alto rendimiento para proteínas en rápida evolución con mejores propiedades biofísicas que tiene el potencial para una amplia aplicabilidad científica"
La investigación fue financiada por AstraZeneca, Innovate UK, el Consejo de Investigación de Biotecnología y Ciencias Biológicas y el Wellcome Trust.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Leeds . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :