Como los médicos y las familias saben demasiado bien, aunque la enfermedad de Alzheimer se ha estudiado intensamente durante décadas, todavía no se sabe demasiado sobre los procesos moleculares en el cerebro que la causan. Ahora los investigadores de la Universidad de Massachusetts Amherst dicen que las nuevas ideas de la teoría analíticay las técnicas de simulación molecular ofrecen una mejor comprensión del crecimiento de fibrillas amiloides y la patología cerebral.
Como señala el autor principal Jianhan Chen, la "hipótesis amiloide" era prometedora: las fibrillas de proteína amiloide son una característica central en el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. "Pero el proceso es realmente difícil de estudiar", dice ".Durante muchos años, la gente pensó que la fibrilla podría ser el factor dañino en el cerebro. Pero después de que miles de millones de dólares de inversión no lograron administrar un medicamento contra el Alzheimer, ese pensamiento es realmente cuestionable. Ahora creemos que la fibrilla no es la especie tóxica, pero es elformas anteriores, oligómeros solubles o proto-fibrillas. Eso es lo que queríamos estudiar ".
Chen y el primer autor Zhiguang Jia, científico investigador en el laboratorio de biofísica computacional de Chen, exploraron cómo los péptidos básicos forman fibrillas. "Estamos muy orgullosos de este trabajo porque, según nuestro conocimiento, por primera vez tenemosdescribió el proceso integral de cómo puede ocurrir el crecimiento de fibrillas. Ilustramos que los efectos de las mutaciones que causan enfermedades a menudo surgen de los efectos acumulativos de muchas perturbaciones pequeñas. Una descripción completa es absolutamente crítica para generar hipótesis confiables y comprobables ", agrega. Detallesde su enfoque multiescala con muchas simulaciones atomísticas están en Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Chen agrega: "El proceso es lento y muy complejo. Todas las vías no productivas generalmente están ocultas y nunca se han descrito de manera exhaustiva y cuantitativa. Es como el lado oscuro de la luna".
Chen dice que su modelo "no tiene parámetros y se basa únicamente en la física, sin necesidad de ajustes ni suposiciones. Proporcionamos una descripción completa del proceso y la física simplemente sale de forma natural. Es realmente satisfactorio; creemos que es un gran avance"
Él y Jia se centraron primero en cómo se comportan los péptidos en solución desordenada. El proceso comienza con péptidos en una conformación parcialmente desplegada, señala Chen. Describen procesos de agregación productivos y no productivos y señalan que los no productivos pueden tomar unmucho tiempo para desconectarse de las interacciones. "Es como caminar en el bosque sin un camino", dice Chen. "Es como un laberinto. Y si un péptido toma un camino equivocado, ha comenzado de nuevo y vuelve a intentarlo muchas, muchas veces".
Una idea clave era dar cuenta de estas muchas vías no productivas, demasiadas posibilidades, que ralentizan el movimiento y causan un "cuello de botella cinético", dice. Otra idea importante, señala Chen, es que el "panorama energético""como lo llaman los biofísicos, es crucial. Con las proteínas estructuradas" habituales ", a pesar de su gran complejidad, se pliegan rápidamente porque el panorama energético subyacente está bien estructurado para soportar un plegamiento rápido y eficiente.
En contraste, el crecimiento de fibrillas se produce en un paisaje energético "realmente plano", agrega. "Hay muchos, muchos errores antes de caer en el agujero que conducirán a la formación de fibrillas". Los bioquímicos lo llaman "búsqueda no guiada".dice, agregando que "torpe" es una buena manera de describirlo.
Modelar y caracterizar tales sistemas no guiados es extremadamente difícil, señala el biofísico. "Para usar una simulación para predecir el proceso, necesita una descripción completa de todo el laberinto o nunca puede comprenderlo, y esto es casi imposible. Describirexhaustivamente el espacio de búsqueda, debe comprometer la resolución del modelado de péptidos. Cuando limite la resolución del modelo, no podrá capturar fielmente los impactos de las mutaciones de la enfermedad, por ejemplo ".
Él dice que estos requisitos conflictivos - resolución e integridad - deben cumplirse al mismo tiempo. "Nuestro enfoque es el primero en satisfacer ambos. Este es uno de nuestros avances técnicos", dice Chen.
Chen dice que una inspiración clave para el algoritmo multiescala provino del trabajo teórico de Jeremy Schmit, colaborador y coautor del artículo de la Universidad Estatal de Kansas. "Juntos, mostramos cómo lograr una descripción del proceso de búsqueda de péptidosa nivel atómico. Demostramos nuestro enfoque al observar cómo las mutaciones en el péptido beta amiloide afectan el crecimiento de las fibrillas. Nuestros resultados muestran que podemos reproducir lo que se sabe acerca de estos mutantes, más la peculiar no aditividad de las mutaciones, que se observa experimentalmente.significa que dos posiciones pueden mutar y cualquiera de las dos hará que el crecimiento de fibrillas vaya más rápido, pero si ambas están mutadas, el crecimiento de fibrillas se irá lentamente ".
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