Los científicos saben desde hace mucho tiempo que incluso frente a la terapia antirretroviral, algunos virus del VIH permanecen en individuos infectados para siempre, ocultándose en pequeños reservorios de células del sistema inmunitario. Cuando estas personas interrumpen la terapia, el virus casi siempre se recupera rápidamente de la infección.reservorios, causando que resurjan síntomas mortales
Estos reservorios siguen siendo el principal obstáculo para curar el VIH / SIDA. Pero actualmente no existe una manera fácil de apuntar a las células reservorias para su eliminación. Tampoco los científicos pueden extraer eficientemente las células reservorias de los pacientes para estudiarlas y, en última instancia, encontrar formas de controlarellos.
La razón es que el virus en estas células es silencioso. Como resultado, las células no transportan en sus superficies las proteínas virales que las harían fáciles de encontrar.
Por lo tanto, los científicos han estado buscando otros medios para identificar las células del reservorio.
En un artículo reciente en PLOS Patógenos , la científica visitante Gladstone Nadia Roan, PhD, y su equipo describen una clase de células que apoyan preferentemente la infección latente por VIH. Estas células se caracterizan por una proteína de superficie llamada CD127 y se encuentran en tejidos como los ganglios linfáticos, que se creepara albergar una mayor parte del reservorio de VIH que la sangre.
"Nuestros hallazgos sugieren que las células CD127 de los tejidos pueden ser una población importante para la cura del VIH", dice Roan, quien también es profesor asociado de urología en la Universidad de California en San Francisco.
Además, los científicos pueden usar potencialmente la proteína CD127 como un asa para aislar las células del reservorio de los pacientes, y estudiar qué los hace capaces de silenciar el virus y, en ocasiones, reactivarlo.
¿Un nuevo depósito?
El VIH se dirige a las células inmunes, conocidas como células T, que residen principalmente en los tejidos linfoides, como los ganglios linfáticos y las amígdalas. Sin embargo, los estudios de infección por VIH se han centrado principalmente en las células T que circulan en la sangre, a las que es relativamente fácil acceder -- los voluntarios tienen más probabilidades de someterse a una extracción de sangre que una biopsia de tejido.
Pero enfocarse en las células T presentes en la sangre probablemente les está dando a los científicos una visión sesgada de la composición del reservorio.
"Hace tiempo que sospechamos que las células del reservorio vienen en diferentes sabores y que diferentes tejidos albergan diferentes tipos de células del reservorio. Pero eso ha sido difícil de demostrar porque las células del reservorio en individuos infectados son raras. La gran mayoría de los modelos in vitro dela latencia utiliza líneas celulares o células que circulan en la sangre ", dice Roan.
Roan y su equipo, por el contrario, han estado estudiando la infección por el VIH utilizando muestras de tejido. En un trabajo anterior, su equipo expuso las células de las amígdalas al VIH en el laboratorio para ver cuáles eran más susceptibles a la infección. Utilizando una variedad de enfoques experimentales,el equipo descubrió que las células de las amígdalas con la proteína de superficie CD127 absorbieron eficazmente el virus del VIH, pero rara vez lo dejaron replicarse. Por el contrario, otro tipo de células de las amígdalas, que transportan CD57 en su superficie, respaldaron fácilmente una infección productiva.
Eso fue intrigante, pero eso no necesariamente significaba que CD127 eran células reservorio.
"Después de que el VIH ingresa a una célula, la célula todavía tiene formas de escapar de la infección", dice Feng Hsiao, ex investigador asociado en el laboratorio de Roan y coautor del primer estudio.
Una forma es evitar que el virus copie su genoma. A diferencia del genoma de las células humanas, el genoma del VIH está hecho de ARN. Una de las primeras tareas del virus al ingresar a una célula es hacer copias de ADN de su genoma de ARN, utilizandouna enzima viral llamada transcriptasa inversa.
Las células pueden obstaculizar este paso activando una enzima llamada SAMHD1 que agota las reservas de bloques de construcción que el virus necesita para copiar su genoma. Hubo alguna evidencia de que este mecanismo podría estar en juego en las células sanguíneas.
Sin embargo, en su trabajo actual, Roan y su equipo descubrieron que eliminar SAMHD1 por manipulación genética no permitía que las células CD127 produjeran virus, a pesar de que aumentaba la producción viral por las células CD57.
"Esto nos sugirió que las células CD127 bloquearon el virus en un paso posterior en su ciclo de vida", dice Julie Frouard, PhD, una investigadora postdoctoral en el laboratorio de Roan y el otro primer autor del estudio.
Una preferencia por infección latente
El siguiente paso para el virus es integrar una copia de su genoma en el ADN de la célula huésped. Una vez allí, los genes virales pueden aprovechar la maquinaria celular para producir sus propias proteínas, que ensamblan nuevas partículas virales que pueden infectarotras celdas
Las células reservorias albergan el material genético del VIH integrado en sus propios genomas, aunque de alguna manera lo silencian. La movilización ocasional de este material permite la liberación de virus infecciosos. ¿Las células de la amígdala CD127 permitieron la integración del genoma del VIH?
Para responder a esta pregunta, los científicos extrajeron el genoma de las células CD127 y CD57 que habían estado expuestas al virus en el laboratorio. Utilizando herramientas genéticas que pueden detectar específicamente secuencias de ADN viral integradas, descubrieron que ambos tipos de células albergaban copias de los virusgenoma, a pesar de que las células CD127 produjeron mucho menos virus que las células CD57. Las células CD127 parecían favorecer una infección latente.
Y, sin embargo, el virus integrado en las células CD127 no se silencia para siempre. Roan y su equipo descubrieron que al tratar las células CD127 infectadas de forma latente con agentes que estimulan las células T, podrían inducir a las células a reactivar el virus.
Por lo tanto, las células de tejido CD127 podrían servir muy bien como células de reserva en el cuerpo, manteniendo el virus inactivo la mayor parte del tiempo, pero capaz de activarlo ocasionalmente y liberar las semillas de una nueva ronda de infección.
"La capacidad de un tipo específico de células T de tejido para soportar preferentemente la infección latente es muy intrigante y puede enseñarnos mucho sobre cómo se establece inicialmente el reservorio de tejido", dice Roan.
Control del depósito
En qué medida las células CD127 son un componente importante del reservorio en personas que viven con el VIH, espera estudios de seguimiento que analicen estas células de múltiples sitios de tejido. Los estudios preliminares del equipo de Roan son alentadores, ya que muestran que el marcador CD127 en las células'la superficie de hecho puede usarse para purificar suficientes células de tejido infectadas de individuos infectados para permitir análisis adicionales.
Mientras tanto, "las células de amígdalas CD127 expuestas al VIH in vitro proporcionan un modelo nuevo para estudiar la latencia viral en los tejidos", dice Roan.
Roan y su equipo ya comenzaron a analizar qué hace que las células CD127 sean especialmente propensas a infecciones silenciosas. Al comparar todos los genes expresados en las células de amígdalas CD127 y CD57, encontraron evidencia de que las células CD127 están en un estado inactivo que puede evitar la expresión delos genes del virus. Además, también descubrieron que los productos genéticos del virus, o ARN, no pudieron someterse al procesamiento necesario que les permitiría producir proteínas virales.
"En última instancia, nuestra esperanza es que los mecanismos que descubrimos puedan aprovecharse para controlar el reservorio latente y acercarnos a lograr una cura para el VIH", dice Roan.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Original escrito por Françoise Chanut. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :