Un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, el Hospital Brigham and Women's, Socios En Salud y el Instituto Broad de Harvard y el MIT informaron que han identificado el mayor contribuyente genético a la altura conocido hasta la fecha.
Los hallazgos, publicados el 13 de mayo en Naturaleza , se basan en un análisis de muestras de peruanos étnicamente diversos, una población conocida por tener la estatura más baja del mundo.
El equipo identificó una variante del gen FBN1 E1297G específica para la población, previamente desconocida. La variante, que se encuentra exclusivamente en individuos de ascendencia nativa americana, mostró una asociación sorprendente con una altura más baja.
Cada copia del gen se asoció con un promedio de reducción de la altura de 2.2 centímetros alrededor de 0.8 de una pulgada. Las personas que tienen dos copias, o dos alelos, de la variante del gen tenían, en promedio, 4.4 centímetros 1.7 pulgadasmenor estatura. El efecto es un orden de magnitud mayor que los efectos que las variantes genéticas previamente identificadas tienen sobre la altura humana, en el rango de 1 milímetro 0.04 pulgadas.
"Este estudio destaca dramáticamente la ventaja de estudiar diferentes poblaciones y tener una estrategia mundial diversa para comprender el genoma humano", dijo la autora principal del estudio Soumya Raychaudhuri, profesora de medicina y de informática biomédica en HMS, directora del Centro de DatosCiencias en Brigham and Women's Hospital, y miembro del Instituto en el Broad Institute. "Aprendimos cosas nuevas sobre cómo funcionan los rasgos genéticos complejos. Nuestros hallazgos tienen implicaciones para enfermedades importantes relacionadas con FBN1 que no podríamos haber aprendido sin observar esta población."
El proyecto de investigación internacional multiinstitucional reunió a biólogos computacionales, epidemiólogos, trabajadores de salud comunitarios, dermatólogos y expertos en una variedad de enfermedades genéticas e infecciosas, utilizando una variedad de técnicas genómicas, computacionales y de imágenes.
Los resultados de su colaboración arrojan nueva luz sobre la genética de la altura, un sistema modelo clave para estudiar sistemas complejos y multigénicos que son cruciales para comprender el bienestar y la enfermedad.
Se sabe desde hace tiempo que una amplia gama de mutaciones en el gen FBN1 causa el síndrome de Marfan, un trastorno hereditario del tejido conectivo marcado por la hipermovilidad de las articulaciones, una mayor altura en comparación con otros miembros de la familia y, en algunos casos, problemas cardiovasculares.
Sin embargo, la variante recientemente identificada no está asociada con la enfermedad.
"Una visión crítica de este estudio es cómo las variantes genéticas en el mismo gen pueden tener efectos muy diferentes", dijo la autora principal Samira Asgari, investigadora del HMS en medicina en Brigham and Women's. "Antes de ahora, si le preguntaba a un genetista quéuna variante en este gen haría, probablemente dirían que causan una enfermedad. Pero eso no es lo que encontramos ".
Por el contrario, según el análisis de los investigadores de la distribución de la variante E1297G en la población peruana y en toda la población de nativos americanos, esta variante en realidad puede conferir una ventaja evolutiva, dijeron los investigadores, porque parece haber sido seleccionadapor por evolución.
El estudio encontró que la nueva variante es notablemente más frecuente en las poblaciones costeras peruanas que en las poblaciones de los Andes o el Amazonas, lo que sugiere que la baja estatura podría ser el resultado de la adaptación a los factores asociados con el entorno costero en el Perú,dijeron los investigadores.
Estos hallazgos, basados en uno de los pocos estudios sobre la genética de las poblaciones nativas americanas, destacan la importancia de incluir poblaciones diversas en la investigación biomédica.
"Es realmente importante incluir poblaciones subrepresentadas, particularmente en este tipo de estudios que son modelos para la forma en que funcionan otros rasgos complejos y multigénicos", dijo Megan Murray, profesora de Salud Global de Ronda Stryker y William Johnston en HMS y un seniorautor del estudio: "Dejar a algunas personas fuera significa que podríamos perder una parte importante de la imagen que estamos tratando de ver. Y cualquier persona que se quede fuera no es probable que obtenga los beneficios de este tipo de investigación".
La altura es un rasgo genético complejo y fácil de medir y proporciona un sistema modelo importante para comprender cómo funcionan los sistemas genéticos complejos.
Los metaanálisis de estudios genéticos de altura realizados en poblaciones predominantemente europeas incluyen más de 700,000 individuos, anotaron los investigadores. Esta investigación ha identificado alrededor de 4,000 variaciones genéticas diferentes que se sabe que tienen un impacto en la altura de un individuo. La mayoría de esas variantes podrían hacer que una personaEstatura inferior a un milímetro más alta o más baja para cada copia de la variante que tiene una persona.
"En comparación, esta variante que encontramos tiene un efecto de 2,2 cm por alelo", dijo Asgari. "Eso es enorme para una variante de altura".
La nueva variante no estaba presente en ninguno de los grandes estudios genéticos realizados con poblaciones de mayoría europea.
Los genomas que el equipo analizó en Perú son bastante distintos de los analizados en Europa o Norteamérica. Alrededor del 80 por ciento de los genes de un peruano promedio provienen de su ascendencia nativa americana, según investigaciones anteriores.
Hasta ahora, los peruanos no han sido incluidos en ningún estudio genómico de altura. Al estudiar una población pequeña, previamente ignorada, los investigadores identificaron un alelo que mostró un mayor efecto sobre la altura que todas las otras variantes.
"Amasar y acumular datos no es la respuesta", dijo Raychaudhuri. "Si no está mirando a diferentes poblaciones, se perderá cosas realmente importantes".
La variante E1297G aparece en los genomas del 5 por ciento en la población peruana, pero ocurre en los genomas de menos del 1 por ciento de las personas de ascendencia nativa americana de México. La variante está completamente ausente del genoma de las personas de ascendencia europea.
"Estamos haciendo estudios en poblaciones que normalmente no están en el mapa", dijo Raychaudhuri. "Este proyecto relativamente pequeño es el estudio genético más grande que se ha realizado en Perú en este momento".
El nuevo estudio surgió de una serie de proyectos dirigidos por investigadores de HMS en Perú, incluida una colaboración a largo plazo entre Murray y sus colegas con la organización no gubernamental de atención de salud Socios En Salud, la filial peruana de Partners In Health.
El trabajo de Murray en Perú se ha centrado en la epidemiología y la genética de la tuberculosis. Su colaboración con el equipo de Raychaudhuri incluye un estudio previo informado en Nature Communications el año pasado que analizó cómo la genética de un individuo determinado afecta sus posibilidades de infectarse o enfermarse de tuberculosis e identificóun gen asociado con la progresión de la tuberculosis.
Después de completar ese proyecto, Raychaudhuri y Asgari vieron la oportunidad de explorar lo que el genoma peruano podría revelar sobre la altura. Cuando su trabajo inicial reveló que había una relación con Marfan, otros colegas sugirieron que buscaran anomalías en la piel que son características de las variantesen FBN 1. El equipo creció, ya que trajeron a Esther Freeman, profesora asistente de dermatología del HMS, dermatóloga y epidemióloga en el Hospital General de Massachusetts. Trabajando en Lima, el equipo rastreó a individuos homocigotos para analizar su piel y descubrió que rastreabacon lo que se esperaría con esta anormalidad genética.
Estas diversas habilidades fueron cruciales para el proceso de descubrimiento que permitió a los investigadores producir este documento, dijeron los investigadores.
"Si quieres hacer ciencia realmente genial tienes que salir de tu esquina y colaborar", dijo Asgari.
Este estudio fue apoyado por la Red de Unidades de Investigación de Tuberculosis de los Institutos Nacionales de Salud subvenciones U19-AI111224-01 y U01-HG009088 y becas de movilidad postdoc de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza P2ELP3_172101 y P400PB_183823.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Jake Miller. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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