Los neurocientíficos del MIT han descubierto que una enzima llamada HDAC1 es crítica para reparar el daño del ADN relacionado con la edad a los genes involucrados en la memoria y otras funciones cognitivas. Esta enzima a menudo disminuye tanto en pacientes con Alzheimer como en adultos que envejecen normalmente.
En un estudio de ratones, los investigadores demostraron que cuando se pierde HDAC1, se acumula un tipo específico de daño en el ADN a medida que los ratones envejecen. También mostraron que podrían revertir este daño y mejorar la función cognitiva con un medicamento que activa HDAC1.
El estudio sugiere que la restauración de HDAC1 podría tener beneficios positivos tanto para los pacientes con Alzheimer como para las personas que sufren un deterioro cognitivo relacionado con la edad, dicen los investigadores.
"Parece que HDAC1 es realmente una molécula antienvejecimiento", dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal del estudio. "Creo que este es un básico muy aplicablehallazgo de biología, porque casi todas las enfermedades neurodegenerativas humanas solo ocurren durante el envejecimiento. Yo diría que la activación de HDAC1 es beneficiosa en muchas condiciones ".
El investigador científico del Instituto Picower, Ping-Chieh Pao, es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Comunicaciones de la naturaleza .
reparación de ADN y envejecimiento
Hay varios miembros de la familia de enzimas HDAC, y su función principal es modificar las histonas, proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Estas modificaciones controlan la expresión génica al bloquear la copia de genes en ciertos tramos de ADN en el ARN.
En 2013, el laboratorio de Tsai publicó dos documentos que vinculaban HDAC1 con la reparación del ADN en las neuronas. En el documento actual, los investigadores exploraron lo que sucede cuando la reparación mediada por HDAC1 no ocurre. Para hacer eso, diseñaron ratones en los que podían golpearHDAC1 específicamente en las neuronas y otro tipo de células cerebrales llamadas astrocitos.
Durante los primeros meses de vida de los ratones, no hubo diferencias perceptibles en sus niveles o comportamiento de daño en el ADN, en comparación con los ratones normales. Sin embargo, a medida que los ratones envejecieron, las diferencias se hicieron más evidentes. El daño en el ADN comenzó a acumularse en el HDAC1ratones deficientes y también perdieron parte de su capacidad para modular la plasticidad sináptica: cambios en la fuerza de las conexiones entre las neuronas. Los ratones más viejos que carecían de HCAC1 también mostraron alteraciones en las pruebas de memoria y navegación espacial.
Los investigadores encontraron que la pérdida de HDAC1 condujo a un tipo específico de daño en el ADN llamado lesiones de 8-oxo-guanina, que son una firma del daño oxidativo en el ADN. Los estudios de pacientes con Alzheimer también han mostrado altos niveles de este tipo de daño en el ADN, queA menudo es causada por la acumulación de subproductos metabólicos nocivos. La capacidad del cerebro para eliminar estos subproductos a menudo disminuye con la edad.
Una enzima llamada OGG1 es responsable de reparar este tipo de daño oxidativo en el ADN, y los investigadores descubrieron que se necesita HDAC1 para activar OGG1. Cuando falta HDAC1, OGG1 no se enciende y el daño en el ADN no se repara. Muchos de los genes queLos investigadores descubrieron que son más susceptibles a este tipo de daño que codifican los canales iónicos, que son críticos para la función de las sinapsis.
dirigido a la neurodegeneración
Hace varios años, Tsai y Stephen Haggarty, de la Facultad de Medicina de Harvard, quien también es autor del nuevo estudio, seleccionaron bibliotecas de pequeñas moléculas en busca de posibles compuestos farmacológicos que activan o inhiben a los miembros de la familia HDAC. En el nuevo documento, Tsai y Pao usaron una de estas drogas, llamada exifona, para ver si podían revertir el daño al ADN relacionado con la edad que vieron en ratones que carecen de HDAC1.
Los investigadores utilizaron exifona para tratar dos modelos diferentes de ratones con Alzheimer, así como ratones viejos sanos. En todos los casos, descubrieron que el medicamento reducía los niveles de daño oxidativo del ADN en el cerebro y mejoraba las funciones cognitivas de los ratones, incluida la memoria.
Exifone fue aprobado en la década de 1980 en Europa para tratar la demencia, pero luego fue retirado del mercado porque causó daño hepático en algunos pacientes. Tsai dice que es optimista de que otros medicamentos más seguros que activan HDAC1 podrían valer la pena buscarlos como posibles tratamientos paratanto el deterioro cognitivo relacionado con la edad como la enfermedad de Alzheimer.
"Este estudio realmente posiciona a HDAC1 como un posible nuevo objetivo farmacológico para fenotipos relacionados con la edad, así como también para patologías y fenotipos asociados a la neurodegeneración", dice ella.
El laboratorio de Tsai ahora está explorando si el daño en el ADN y HDAC1 también juegan un papel en la formación de enredos de Tau, proteínas mal plegadas en el cerebro que son una característica de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
La investigación fue financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, y un Premio Glenn a la Investigación en Mecanismos Biológicos del Envejecimiento.
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