Algunas veces las proteínas se pliegan mal. Cuando eso sucede en el cerebro humano, la acumulación de proteínas mal plegadas puede conducir a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA.
Las proteínas no se comportan mal o se pliegan de la nada. Existe un delicado ecosistema de interacciones bioquímicas y entornos que generalmente les permiten retorcerse, desplegarse, replegarse y hacer su trabajo como deberían.
Sin embargo, como los investigadores de la Universidad Tecnológica de Michigan exploran en un artículo publicado en ACS Neurociencia Química , incluso un pequeño cambio puede causar consecuencias a largo plazo.
Para los péptidos beta amiloides, considerados un sello distintivo importante de la enfermedad de Alzheimer, una modificación química común en una ubicación particular de la molécula tiene un efecto mariposa que conduce al plegamiento de proteínas, la agregación y la toxicidad celular.
Ashutosh Tiwari, profesor asociado de química en Michigan Tech, explica que las proteínas beta amiloides mal plegadas tienden a acumularse y formar agregados, que pueden formar fibrillas fibrosas o formas amorfas enrolladas.
Para comprender qué causa las diferentes formas y evaluar su toxicidad, el equipo de Tiwari analizó la acetilación.
La acetilación es una de las modificaciones químicas más comunes que sufren las proteínas, pero una de las menos investigadas en términos de cómo afecta la toxicidad beta amiloide. En las proteínas beta amiloides, la acetilación puede ocurrir en dos sitios: lisina 16 y lisina 28.
El equipo encontró que la acetilación en la lisina 16 condujo a los agregados desordenados que formaron estructuras amorfas pegajosas pero flexibles y mostraron altos niveles de toxicidad. También encontraron que los agregados mostraron una mayor formación de radicales libres.
"Nadie ha realizado un estudio sistemático para demostrar que si acetila beta amiloide cambia la apariencia del agregado, luego cambia sus propiedades biofísicas y, por lo tanto, su toxicidad", dijo Tiwari. "Lo que estamos diciendo es que la forma, la adherenciay la flexibilidad de la estructura de la proteína agregada puede desempeñar un papel vital en la toxicidad celular y también puede afectar el mecanismo de toxicidad ".
En el Alzheimer, estos agregados se acumulan en la parte del cerebro que afecta la memoria. Es una enfermedad que, según la Organización del Alzheimer, es la sexta causa principal de muerte en los EE. UU. Y le costará al país alrededor de $ 305 mil millones en 2020. Tiwari dice quéRealmente necesitamos entender que la enfermedad es que no hay una causa única, un desencadenante único y probablemente ninguna bala de plata debido a la química involucrada.
"Así es como un cambio sutil en una sola posición puede afectar la agregación de una proteína completa", dijo Tiwari, y agregó que el efecto de la acetilación en la tau, otra agregación de proteínas, se ha estudiado mucho más que la beta amiloide. Además, muchos investigadorestodavía creo que una proteína mal plegada tiene que verse de cierta manera para volverse problemática, y que otras formas mal plegadas son menos problemáticas.
Tiwari está de acuerdo en que algunos de los cambios de las proteínas son sutiles, y compara el discernimiento de las diferencias y sus efectos con los neumáticos para nieve. Los neumáticos para nieve tienen bandas de rodamiento más profundas y un material más flexible para manejar las carreteras de invierno, pero es difícil señalar esas características en la carreteravelocidades. Al igual que los diferentes tipos de neumáticos, las formas de proteínas pueden parecer indistinguibles a distancia.
"Esto no es algo que se pueda ver desde lejos, es una propiedad de tocar y sentir", dijo Tiwari. "Tenemos que interrogar estas propiedades. Tenemos que mirar estas estructuras más profundamente desde la morfología y la biofísicaperspectivas "
Cuando lo hagamos, podremos comprender mejor la complejidad de las proteínas mal plegadas y la toxicidad beta amiloide que puede causar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
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