Un modelo de infección de ratón con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo SARS-CoV-2 reproduce las características observadas en pacientes humanos, los investigadores informan el 26 de mayo en la revista célula huésped y microbio . Usando la tecnología de edición de genes CRISPR / Cas9, los investigadores generaron ratones que producen la enzima convertidora de angiotensina humana II hACE2, el receptor al que se une y utiliza el SARS-CoV-2 para ingresar a las células humanas.
"Es muy necesario un modelo de animal pequeño que reproduzca el curso clínico y la patología observada en pacientes con COVID-19", dice You-Chun Wang, coautor del estudio, de los Institutos Nacionales para el Control de Alimentos y Medicamentos NIFDC en Beijing,China. "El modelo animal descrito aquí proporciona una herramienta útil para estudiar la infección y transmisión del SARS-CoV-2".
Wang y sus colaboradores utilizaron CRIPSR / Cas9 para generar un modelo de ratón que podría expresar hACE2. Según los autores, su modelo de ratón tiene varias ventajas en comparación con otros ratones genéticamente modificados que expresan hACE2 para modelar la infección por SARS-CoV-2.de ser insertado al azar, hACE2 se inserta con precisión en un sitio específico en el cromosoma X y reemplaza completamente la versión de la proteína en el ratón. Además, este es un modelo genéticamente estable, con pocas diferencias entre los individuos. Además, el ARN virallas cargas en el pulmón son mucho más altas, y la distribución resultante de hACE2 en varios tejidos coincide mejor con la observada en humanos.
Después de ser infectados con SARS-CoV-2 a través de la nariz, los ratones genéticamente modificados mostraron evidencia de una replicación de ARN viral robusta en el pulmón, la tráquea y el cerebro ". La presencia de ARN viral en el cerebro fue algo inesperado, ya quepocos pacientes de COVID-19 han desarrollado síntomas neurológicos ", dice el coautor del estudio Cheng-Feng Qin, de la Academia de Ciencias Médicas Militares AMMS en Beijing, China.
La proteína S del SARS-CoV-2, que se une a hACE2 para ingresar a las células huésped, también estaba presente en el tejido pulmonar y las células cerebrales. Además, los investigadores identificaron las principales células de las vías respiratorias a las que el SARS-CoV-2 atacan como células Clara queproduce la proteína CC10. "Nuestro resultado proporciona la primera línea de evidencia que muestra las principales células objetivo del SARS-CoV-2 en el pulmón", dice el coautor del estudio Yu-Sen Zhou de AMMS.
Además, los ratones desarrollaron neumonía intersticial, que afecta el tejido y el espacio alrededor de los sacos aéreos de los pulmones, causando la infiltración de células inflamatorias, el engrosamiento de la estructura que separa los sacos aéreos y el daño de los vasos sanguíneos. En comparación con los jóvenesratones, los ratones más viejos mostraron daño pulmonar más severo y una mayor producción de moléculas de señalización llamadas citoquinas. En conjunto, estas características recapitulan las observadas en pacientes con COVID-19.
Cuando los investigadores administraron SARS-CoV-2 en el estómago, dos de los tres ratones mostraron altos niveles de ARN viral en la tráquea y el pulmón. La proteína S también estaba presente en el tejido pulmonar, lo que mostró signos de inflamación.Para los autores, estos hallazgos son consistentes con la observación de que los pacientes con COVID-19 a veces experimentan síntomas gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal y vómitos, pero se requirió 10 veces la dosis de SARS-CoV-2 para establecer la infección a través del estómago.por la nariz.
Los estudios futuros que utilicen este modelo de ratón pueden arrojar luz sobre cómo el SARS-CoV-2 invade el cerebro y cómo el virus sobrevive al ambiente gastrointestinal e invade el tracto respiratorio. "Los ratones hACE2 descritos en nuestro manuscrito proporcionan un modelo de animal pequeño para comprendermanifestaciones clínicas inesperadas de infección por SARS-CoV-2 en humanos ", dice el coautor del estudio Chang-Fa Fan de NIFDC." Este modelo también será valioso para probar vacunas y terapias para combatir el SARS-CoV-2 ".
Este trabajo fue apoyado principalmente por el Proyecto Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China, el Proyecto Nacional de Ciencia y Tecnología de China, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y el plan de talentos del río Pearl de Guangdong.
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