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El mismo principio se aplica a la genética humana. Cuando el cuerpo forma espermatozoides u óvulos en un tipo especial de división celular llamada meiosis, nuestro ADN se mezcla y combina en combinaciones aparentemente infinitas e impredecibles.
Más tarde, cuando solo dos de la gran variedad de espermatozoides y óvulos se encuentran, producen niños que son diferentes de sus padres.
La meiosis iría terriblemente mal sin cruces: el intercambio de segmentos de ADN entre pares de cromosomas estrechamente alineados, uno heredado de cada padre.
La formación de crossover defectuosa puede dejar células con demasiados o muy pocos cromosomas, conocidos como aneuploidía. Dado que la aneuploidía a su vez puede provocar infertilidad, abortos espontáneos y afecciones como el síndrome de Down, aprender cómo se regulan los crossovers es clave para comprender la reproducción humana y mejorarsalud reproductiva.
Dos estudios de genetistas en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard proporcionan nuevas ideas sobre este proceso fundamental.
El primer estudio, publicado en línea el 3 de junio en Naturaleza , analiza simultáneamente los cruces y la aneuploidía en todos los cromosomas en más de 30,000 espermatozoides humanos usando una nueva herramienta de secuenciación del genoma completo.
Los investigadores midieron un rango de cinco veces de tasas de aneuploidía de persona a persona en la estimación más completa hasta la fecha y proponen que un solo proceso biológico ayude a regular el número, la ubicación y el espaciado de los cruces. Los hallazgos ayudan a responder una larga pregunta sobrepor qué y cómo las tasas de cruce varían entre las células de esperma y entre las personas.
El trabajo se realizó en el laboratorio de Steven McCarroll, el Profesor Dorothy y Milton Flier de Ciencia y Genética Biomédica en el HMS y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Broad Institute of MIT y Harvard.
"El genoma de cada esperma individual cuenta una historia detallada sobre la herencia humana: lo que salió bien, lo que salió mal, lo que salió de manera diferente que en otro esperma", dijo McCarroll. "En conjunto, decenas de miles de tales historias nos enseñan unmucho sobre los procesos meióticos y sus vulnerabilidades "
El segundo estudio, que analizó la meiosis en el desarrollo de los óvulos de gusano, ayuda a explicar por qué los cruces ocurren con más frecuencia en algunos lugares a lo largo de los cromosomas que en otros. El equipo descubrió que es más probable que los cruces salgan mal en los centros o extremos de los cromosomas., lo que sugiere que los óvulos minimizan los cruces en esas áreas mientras los permiten en lugares más confiables.
Los hallazgos del laboratorio de Monica Colaiácovo, profesora de genética en HMS que se especializa en meiosis, fueron publicados en Biología actual en abril junto con un comentario.
"Es fantástico ver cómo los hallazgos en la meiosis masculina y femenina y en diferentes especies pueden complementarse e informarse entre sí", dijo Colaiácovo.
El factor espermático
Aunque la infertilidad puede ser el resultado de cualquiera de las parejas, los tratamientos han tendido a enfocarse en el lado del óvulo. Esto se debe en parte a que se sabe que los óvulos tienen tasas de aneuploidía mucho más altas que el esperma y porque se puede medir poco sobre el esperma más allá de los recuentos y la motilidad.
Aún así, la contribución de la genética de los espermatozoides a la infertilidad y los abortos espontáneos ha sido relativamente poco estudiada, dijo Avery Davis Bell, un ex estudiante de doctorado en ciencias biológicas y biomédicas en el laboratorio McCarroll.
"Queríamos obtener una línea de base para 'el factor masculino' en la infertilidad humana y la salud reproductiva, es decir, con qué frecuencia se produce una aneuploidía en los espermatozoides", dijo Bell, primer autor de la Naturaleza estudio y ahora becario postdoctoral en el Instituto de Tecnología de Georgia.
Bell y sus colegas necesitaban estudiar decenas de miles de espermatozoides en todo el genoma para generar estadísticas robustas, pero no existía ninguna tecnología que pudiera hacerlo fácilmente. Entonces, en HMS, tomó una tecnología que analiza el ADN de grandes cantidades de células individuales usando pequeñosgotas y lo desarrollaron aún más para estudiar las células de esperma. El equipo apodó el nuevo enfoque Sperm-seq.
Los investigadores obtuvieron muestras de 20 donantes, analizando un total de 31,228 células de esperma. Sperm-seq permitió al equipo detectar cada cruce en cada célula de esperma, más de 813,000 en total.
Descubrieron que el número de espermatozoides aneuploides oscilaba entre 1 por ciento y 5 por ciento de persona a persona, con un promedio de 2.5 por ciento. Esta estimación se alinea con estudios previos que usaron microscopía para examinar visualmente subconjuntos de cromosomas.
Ampliar el conocimiento sobre cómo las personas tienen diferentes tasas de aneuploidía de los espermatozoides podría ayudar aún más a los bancos de esperma y a las clínicas de fertilidad a medida que intentan maximizar la viabilidad de los espermatozoides y mejorar la fertilidad de los futuros padres, dijo Bell.
Los análisis revelaron espermatozoides individuales con muchos otros tipos de anomalías genéticas más allá de las simples aneuploidías.
Los investigadores descubrieron que el número, la ubicación y el espaciamiento de los cruces varían entre sí, a través de las células de esperma y entre las personas. En las células con muchos cruces, el equipo descubrió que los cruces tienden a estar más cerca y ubicados proporcionalmente más en elregiones centrales de los cromosomas que en los extremos.
"Ver los mismos patrones en las personas y en las células es realmente interesante porque sugiere una regulación subyacente", dijo Bell.
El equipo sospecha que estas variaciones son impulsadas por el grado en que los cromosomas se compactan durante la meiosis. Investigaciones previas en el campo mostraron que la compactación está relacionada con las tasas de cruce.
Sperm-seq también reveló que la aneuploidía ocurre en diferentes frecuencias en diferentes etapas de la meiosis de un cromosoma a otro y de una persona a otra
El laboratorio McCarroll ha puesto a disposición de forma gratuita los protocolos Sperm-seq para avanzar en la investigación genética.
ubicación, ubicación, ubicación
Durante la meiosis, las proteínas rompen deliberadamente las cadenas dobles de ADN en muchos sitios a lo largo de los cromosomas. Esto rompe la reparación de arranque rápido. Los investigadores se han preguntado por qué, en organismos desde la levadura hasta los humanos, las roturas en los brazos de los cromosomas a menudo se convierten en crucesreparar sitios, mientras que aquellos en los centros y extremos de los cromosomas no lo hacen.
Para averiguarlo, el equipo de Colaiácovo rompió el ADN en diferentes posiciones a lo largo de los cromosomas en el desarrollo de los óvulos de gusano Caenorhabditis elegans y examinó si los cruces en esos sitios se desarrollaron normalmente o no.
Dirigidos por Elisabeth Altendorfer, una estudiante de doctorado en el laboratorio, los investigadores encontraron que la ubicación determinó el éxito del cruce. Los cruces en los brazos cromosómicos funcionaron bien, mientras que los de los centros y extremos concluyeron mal.
"El 'pegamento' que mantiene unidos los cromosomas después de la formación del crossover se elimina de los lugares equivocados, y los cromosomas se desmoronan y se separan al azar", dijo Colaiácovo. "Así que terminas con óvulos aneuploides".
Los hallazgos implican que la razón por la cual algunas porciones del cromosoma resisten los cruces en la mayoría de las especies es que no pueden soportar una organización o separación cromosómica saludable, lo que resulta en anormalidades que son perjudiciales para la descendencia.
"Esta es la primera demostración directa en un metazoo [animal multicelular] de que la posición de los cruces debe estar estrictamente regulada para garantizar la segregación cromosómica normal y evitar la aneuploidía", dijo Colaiácovo.
El estudio de McCarroll fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud subvención R01HG006855, un premio Broad Institute NextGen y un subsidio de capacitación del Programa HMS en Genética y Genómica NIH Ruth L. Kirschstein.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Stephanie Dutchen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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