Las células cancerosas pueden activar rutas de copia de ADN propensas a errores para adaptarse al tratamiento del cáncer, un estudio innovador publicado en la revista ciencia ha revelado. Las bacterias usan el mismo proceso, denominado mutagénesis inducida por el estrés, para desarrollar resistencia a los antibióticos.
Las células del cuerpo humano se dividen constantemente, y cada vez es necesario copiar un código de ADN de tres mil millones de letras con alta precisión para garantizar la supervivencia celular. Los investigadores descubrieron que lo mismo no es cierto para los cánceres.
Un equipo dirigido por el profesor David Thomas en el Instituto Garvan de Investigación Médica ha demostrado cómo una amplia gama de cánceres, incluido el melanoma, el cáncer de páncreas, los sarcomas y el cáncer de mama, generan una gran cantidad de errores cuando copian su ADN cuando se exponen atratamientos contra el cáncer, que conducen a la resistencia a los medicamentos.
"La resistencia al tratamiento es posiblemente el principal problema que enfrentan los pacientes con cánceres avanzados, para quienes incluso los tratamientos efectivos finalmente fracasan. Hemos descubierto una estrategia fundamental de supervivencia que las células cancerosas usan para desarrollar resistencia, y que nos ha dado nuevas estrategias terapéuticas posibles,"dice el profesor Thomas, líder del tema de investigación del cáncer de Garvan y director del Centro de Cáncer Kinghorn.
Resistencia al tratamiento del cáncer
La resistencia a la terapia contra el cáncer afecta a cientos de miles de pacientes con cáncer cada año, lo que lleva a resultados de salud devastadores incluso para los tratamientos más avanzados.
Los investigadores saben desde hace tiempo que las células cancerosas acumulan variaciones genéticas que les permiten evadir el tratamiento. Pero cómo sucede esto, y si el proceso podría ser el objetivo para mejorar el tratamiento del cáncer, ha sido difícil de alcanzar.
Los autores del estudio actual comenzaron a investigar los impulsores subyacentes de la resistencia al tratamiento mediante el análisis de muestras de biopsia de pacientes con cáncer, antes y después de que fueran tratados con terapias dirigidas contra el cáncer. Las terapias dirigidas bloquean el crecimiento del cáncer al interferir con las moléculas que se necesitanpara el crecimiento tumoral, y son un tratamiento común para muchas formas de cáncer.
Se sorprendieron al descubrir que las células cancerosas de pacientes que habían recibido terapias dirigidas mostraban niveles mucho más altos de daño en el ADN que las muestras previas al tratamiento, incluso cuando estos tratamientos no dañaban directamente el ADN. Además, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completopara analizar cómo el tratamiento resultó en una evolución acelerada del genoma del cáncer.
"Nuestros experimentos revelaron que las células cancerosas expuestas a terapias dirigidas se someten a un proceso llamado mutagénesis inducida por el estrés: generan una variación genética aleatoria a un ritmo mucho mayor que las células cancerosas que no están expuestas a medicamentos contra el cáncer", dice el primer autor, el Dr. ArcadiCipponi.
"Este proceso es antiguo: los organismos unicelulares, como las bacterias, utilizan el mismo proceso para evolucionar cuando encuentran estrés en su entorno".
estrategia de dos pasos del cáncer para la resistencia
Para identificar los mecanismos subyacentes a la mutagénesis inducida por el estrés en las células cancerosas humanas, los investigadores llevaron a cabo una pantalla a gran escala para silenciar cada gen en las células cancerosas individualmente, buscando identificar las vías específicas que contribuyen a la resistencia a los medicamentos.
Cuando silenciaron el gen para MTOR, una proteína del sensor de estrés, descubrieron que las células cancerosas dejaron de crecer, pero paradójicamente aceleraron la evolución en presencia de un tratamiento contra el cáncer.
"MTOR es una proteína sensor que le dice a las células normales que dejen de crecer porque hay un estrés en el ambiente. Pero descubrimos que en presencia de un tratamiento contra el cáncer, la señalización de MTOR permitió que las células cancerosas cambiaran la expresión de genes involucrados en la reparación del ADNy la replicación, por ejemplo, el cambio de las polimerasas de alta fidelidad, las enzimas que copian el ADN, a la producción de polimerasas propensas a errores ", dice el Dr. Cipponi." Esto dio lugar a una mayor variación genética, lo que en última instancia alimentó la resistencia al tratamiento ".
El cambio a la reparación y replicación del ADN de baja fidelidad fue temporal: una vez que las células cancerosas adquirieron resistencia a un tratamiento contra el cáncer, reactivaron las vías de alta fidelidad.
"La inestabilidad genómica en sí misma puede ser dañina para las células, razón por la cual algunas de nuestras quimioterapias y radiación terapéutica funcionan. Descubrimos que una vez que las células cancerosas habían desarrollado resistencia a un tratamiento, cambiaron a ADN polimerasas de alta fidelidad para garantizarlas células que habían desarrollado resistencia al tratamiento podrían sobrevivir ", explica el Dr. Cipponi.
Nuevo enfoque para tratamientos contra el cáncer
Según los investigadores, la combinación de la terapia convencional dirigida contra el cáncer con medicamentos que se dirigen a los mecanismos de reparación del ADN puede conducir a estrategias terapéuticas más efectivas.
Como prueba de principio, los investigadores probaron dicha combinación de medicamentos en un modelo de ratón de cáncer de páncreas. Al combinar el tratamiento contra el cáncer palbociclib con rucaparib, un medicamento que se dirige selectivamente a las células con reparación defectuosa del ADN, pudieron reducircrecimiento del cáncer en casi un 60% durante 30 días, en comparación con palbociclib solo.
"Nuestros hallazgos han abierto nuevas estrategias potenciales que evitan la mutagénesis inducida por el estrés en los cánceres o son más eficaces en los cánceres que ya han desarrollado resistencia", dice el profesor Thomas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Garvan de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :