El sueño de la animación suspendida ha cautivado durante mucho tiempo la imaginación humana, reflejada en innumerables obras de mitología y ficción, desde el Rey Arturo y la Bella Durmiente hasta el Capitán América y Han Solo. Al pausar efectivamente el tiempo para un individuo, un estado de estasis prometepara permitir la reparación de lesiones letales, prolongar la vida y permitir el viaje a estrellas distantes.
Si bien la animación suspendida puede parecer una fantasía, una variedad de vida sorprendentemente diversa ya ha logrado una versión de la misma. A través de comportamientos como la hibernación, los animales como los osos, las ranas y los colibríes pueden sobrevivir inviernos severos, sequías, escasez de alimentos y otras condiciones extremasesencialmente entrando en estasis biológica, donde el metabolismo, la frecuencia cardíaca y la respiración se ralentizan y la temperatura corporal desciende.
Ahora, los neurocientíficos de la Facultad de Medicina de Harvard han descubierto una población de neuronas en el hipotálamo que controla el comportamiento similar a la hibernación, o letargo, en ratones, revelando por primera vez los circuitos neuronales que regulan este estado.
Reportando en Naturaleza el 11 de junio, el equipo demostró que cuando se estimulan estas neuronas, los ratones entran en letargo y pueden mantenerse en ese estado durante días. Cuando se bloquea la actividad de estas neuronas, se altera el letargo natural.
Otro estudio publicado simultáneamente en Naturaleza por investigadores de la Universidad de Tsukuba en Japón también identificaron una población similar de neuronas en el hipotálamo.
Al comprender mejor estos procesos en ratones y otros modelos animales, los autores visualizan la posibilidad de algún día trabajar para inducir el letargo en humanos, un logro que podría tener una amplia gama de aplicaciones, como prevenir lesiones cerebrales durante un accidente cerebrovascular, lo que permitenuevos tratamientos para enfermedades metabólicas o incluso ayudar a la NASA a enviar humanos a Marte.
"La imaginación se vuelve loca cuando pensamos en el potencial de los estados similares a la hibernación en los humanos. ¿Podríamos realmente extender la vida útil? ¿Es esta la forma de enviar personas a Marte?", Dijo la coautora del estudio, Sinisa Hrvatin, instructora en neurobiologíaen el Instituto Blavatnik en HMS.
"Para responder a estas preguntas, primero debemos estudiar la biología fundamental del letargo y la hibernación en animales", dijo Hrvatin. "Nosotros y otros estamos haciendo esto, no es ciencia ficción".
Para reducir el gasto de energía en tiempos de escasez, muchos animales entran en un estado de letargo. La hibernación es una forma estacional extendida de esto. A diferencia del sueño, el letargo está asociado con cambios fisiológicos sistémicos, particularmente caídas significativas en la temperatura corporal y la supresión de la actividad metabólicaSi bien son comunes en la naturaleza, los mecanismos biológicos que subyacen al sopor y la hibernación todavía se conocen mal.
El papel del cerebro, en particular, sigue siendo en gran medida desconocido, una pregunta que impulsó los esfuerzos de investigación de Hrvatin y sus colegas, incluido el coautor principal, Senmiao Sun, un estudiante graduado en el Programa de Harvard en Neurociencia, y autor principal del estudioMichael Greenberg, el profesor Nathan Marsh Pusey y presidente del Departamento de Neurobiología en el Instituto Blavatnik en HMS.
TRAP Neural
Los investigadores estudiaron ratones, que no hibernan pero experimentan episodios de letargo cuando la comida es escasa y las temperaturas son bajas. Cuando se alojaron a 22 grados C 72 grados F, los ratones en ayunas mostraron una fuerte caída en la temperatura corporal central y una reducción significativaen la tasa metabólica y el movimiento. En comparación, los ratones bien alimentados conservaron temperaturas corporales normales.
Cuando los ratones comenzaron a entrar en letargo, el equipo se centró en un gen llamado Fos, que el laboratorio de Greenberg mostró previamente que se expresaba en neuronas activas. El etiquetado del producto proteico del gen Fos les permitió identificar qué neuronas se activan durante eltransición al letargo en todo el cerebro.
Este enfoque reveló una actividad neuronal generalizada, incluso en regiones del cerebro que regulan el hambre, la alimentación, la temperatura corporal y muchas otras funciones. Para ver si la actividad cerebral era suficiente para desencadenar el sopor, el equipo combinó dos técnicas: FosTRAP y quimiogenética, paraetiqueta genéticamente las neuronas que están activas durante el letargo. Estas neuronas podrían luego ser reestimuladas más tarde agregando un compuesto químico.
Los experimentos confirmaron que el letargo podría inducirse, incluso en ratones bien alimentados, reestimulando las neuronas de esta manera después de que los ratones se recuperaron de su ataque inicial de inactividad.
Sin embargo, debido a que el enfoque etiquetaba las neuronas en todo el cerebro, los investigadores trabajaron para reducir el área específica que controla el letargo. Para ello, diseñaron una herramienta basada en virus que utilizaron para activar selectivamente las neuronas solo en el sitiode inyección
Centrándose en el hipotálamo, la región del cerebro responsable de regular la temperatura corporal, el hambre, la sed, la secreción hormonal y otras funciones, los investigadores llevaron a cabo una serie de minuciosos experimentos. Inyectaron sistemáticamente 54 animales con pequeñas cantidades del virus que cubren226 regiones diferentes del hipotálamo, luego activaron las neuronas solo en las regiones inyectadas y buscaron signos de letargo.
Las neuronas en una región específica del hipotálamo, conocida como avMLPA, desencadenaron el sopor cuando se activaron. Las neuronas estimulantes en otras áreas del hipotálamo no tuvieron efecto.
"Cuando el experimento inicial funcionó, sabíamos que teníamos algo", dijo Greenberg. "Obtuvimos el control del letargo en estos ratones usando FosTRAP, lo que nos permitió identificar el subconjunto de células involucradas en el proceso. Es unelegante demostración de cómo se puede utilizar Fos para estudiar la actividad neuronal y los estados conductuales en el cerebro ".
Meta que vale la pena
El equipo analizó aún más las neuronas que ocupan la región, utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula para observar casi 50,000 células individuales que representan 36 tipos de células diferentes, en última instancia, identificando un subconjunto de neuronas impulsoras de letargo, marcado por el gen transportador de neurotransmisores Vglut2 yel péptido Adcyap1.
Estimular solo estas neuronas fue suficiente para inducir caídas rápidas en la temperatura corporal y la actividad motora, características clave del letargo. Para confirmar que estas neuronas son críticas para el letargo, los investigadores utilizaron una herramienta basada en virus para silenciar la actividad de avMLPA-Neuronas Vglut2. Esto evitó que los ratones en ayunas entraran en el letargo natural y, en particular, interrumpió la disminución asociada de la temperatura corporal central. Por el contrario, silenciar estas neuronas en ratones bien alimentados no tuvo ningún efecto.
"En animales de sangre caliente, la temperatura corporal está fuertemente regulada", dijo Sun. "Una caída de un par de grados en los humanos, por ejemplo, conduce a la hipotermia y puede ser fatal. Sin embargo, el sopor evita esta regulación y permite que el cuerpolas temperaturas caen drásticamente. Estudiar el letargo en ratones nos ayuda a comprender cómo esta característica fascinante de los animales de sangre caliente podría manipularse a través de procesos neuronales ".
Los investigadores advierten que sus experimentos no prueban de manera concluyente que un tipo específico de neurona controla el letargo, un comportamiento complejo que probablemente involucra muchos tipos diferentes de células. Sin embargo, al identificar la región cerebral específica y el subconjunto de neuronas involucradas en el proceso, los científicos ahoratienen un punto de entrada para los esfuerzos para comprender y controlar mejor el estado en ratones y otros modelos animales, dijeron los autores.
Ahora están estudiando los efectos a largo plazo del letargo en ratones, las funciones de otras poblaciones de neuronas y los mecanismos y vías subyacentes que permiten que las neuronas avMLPA regulen el letargo.
"Nuestros hallazgos abren la puerta a una nueva comprensión de lo que son el letargo y la hibernación, y cómo afectan las células, el cerebro y el cuerpo", dijo Hrvatin. "Ahora podemos estudiar rigurosamente cómo los animales entran y salen de estos estados, identificarla biología subyacente, y piense en las aplicaciones en humanos. Este estudio representa uno de los pasos clave de este viaje ".
Las implicaciones de que un día pueda inducir letargo o hibernación en humanos, si alguna vez se dan cuenta, son profundas.
"Es demasiado pronto para decir si podríamos inducir este tipo de estado en un ser humano, pero es un objetivo que podría valer la pena", dijo Greenberg. "Podría conducir a una comprensión de la animación suspendida, el control metabólico yposiblemente una vida útil prolongada. La animación suspendida en particular es un tema común en la ciencia ficción, y quizás nuestra capacidad de atravesar las estrellas algún día dependerá de ello ".
Entre los autores adicionales se incluyen Oren Wilcox, Hanqi Yao, Aurora Lavin-Peter, Marcelo Cicconet, Elena Assad, Michaela Palmer, Sage Aronson, Alexander Banks y Eric Griffith.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud R01 NS028829, R01 MH114081, R01 DK107717 y un Premio Académico Distinguido Warren Alpert.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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