Los grupos proteicos patológicos son característicos de una serie de enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la diabetes tipo 2. Los científicos de Forschungszentrum Jülich, Heinrich Heine University Düsseldorf y Maastricht University ahora han utilizado la microscopía crioelectrónica para obtener una agudaLa imagen muestra por primera vez cómo se organizan las moléculas individuales en cadenas de proteínas, que constituyen los depósitos típicos de la diabetes. La estructura de las fibrillas es muy similar a la de las fibrillas de Alzheimer. Estos hallazgos están en línea con otros puntos en común que los investigadores han descubierto enlos últimos años
Hace unos 120 años, el médico estadounidense Eugene Lindsay Opie descubrió depósitos de proteínas inusuales en el páncreas de pacientes con diabetes tipo 2 que eran similares a los encontrados en el cerebro para muchas enfermedades neurodegenerativas. La diabetes tipo 2 es una de las enfermedades más extendidas,antes conocida como diabetes de inicio en la edad adulta. Los depósitos, conocidos como islote amiloide, comprenden pequeños hilos proteicos conocidos como fibrillas. En el caso de la diabetes, consisten en la hormona peptídica IAPP. En el páncreas, contribuyen a la muerte y la disfunción decélulas beta que son responsables de producir insulina. La hormona juega un papel importante en la reducción de los niveles de azúcar en la sangre.
"Estas fibrillas amiloides se han investigado intensamente durante muchos años. Sin embargo, durante mucho tiempo solo fue posible recurrir a estructuras de muy baja resolución", explica Gunnar Schröder de Forschungszentrum Jülich y la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf. En 2017,junto con socios y colegas, Schröder presentó uno de los primeros modelos 3D a nivel atómico de una fibrilla de este tipo: en este caso, una fibrilla de Alzheimer que comprende un péptido beta amiloide Abeta.
"Por primera vez, hemos logrado lograr una reconstrucción en 3D de una fibrilla IAPP típica para la diabetes en resolución comparable", dice Schröder. La resolución lograda por el equipo de 4 angstroms, que corresponde a 0.4 nanómetros, está dentro de la magnitudde radios atómicos y longitudes de enlace atómico. Además de otros detalles, la disposición precisa de las moléculas en las fibrillas se hace visible por primera vez. El modelo muestra cómo las moléculas individuales de IAPP se apilan unas encima de otras para formar fibras conuna sección transversal en forma de S. La estructura es similar a la del pliegue en forma de S en las fibrillas Abeta que son típicas para el Alzheimer.
"Esta similitud es interesante. Existe una correlación epidemiológica entre el Alzheimer y la diabetes: los pacientes con Alzheimer tienen un mayor riesgo de contraer diabetes y viceversa", explica Wolfgang Hoyer, quien también realiza investigaciones en la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y Forschungszentrum Jülich. AllíTambién hay otras correlaciones. Por ejemplo, los científicos ya han detectado pequeñas impurezas de péptidos IAPP "extraños" que son típicos de la diabetes en los depósitos amiloides de pacientes con Alzheimer. Además, cuando se agrega uno de los tipos de fibrillas, aumenta el crecimiento dedepósitos del otro tipo, como descubrieron los investigadores en pruebas en ratones.
El nuevo modelo de fibrillas de alta resolución ahora proporciona una plataforma para comprender mejor la formación de las fibrillas en el caso de la diabetes y para desarrollar fármacos que puedan abordar directamente la causa de la enfermedad ". Ahora se pueden desarrollar inhibidores,por ejemplo, de manera específica para suprimir la formación de las fibrillas ", explica Hoyer, quien ha estado investigando las proteínas de unión en este campo durante varios años. Estas proteínas evitan que las moléculas individuales formen amiloides y pueden retrasar, o inclusodetener, el brote de diabetes, Alzheimer y Parkinson. Otro enfoque es el desarrollo de sustitutos del péptido IAPP que no sean propensos a la formación de fibrillas. Entre las funciones que asume IAPP está la de una hormona supresora del apetito en el cuerpoLos sustitutos no solo son interesantes, por lo tanto, para el tratamiento de la diabetes tipo 2, sino también para el tratamiento de otras enfermedades como la diabetes tipo 1 y la obesidad mórbida.
Antecedentes: microscopía crioelectrónica
La microscopía crioelectrónica sigue siendo un método de investigación relativamente nuevo para determinar la estructura de las biomoléculas a nivel atómico. Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson recibieron el Premio Nobel de Química 2017 por desarrollar este método.
La microscopía crioelectrónica cumple tareas similares a los métodos establecidos desde hace mucho tiempo de cristalografía de rayos X y espectroscopía de RMN. Con la cristalografía de rayos X, las biomoléculas como proteínas, ADN o bacterias y virus primero tienen que convertirse en forma cristalina.Por el contrario, con la microscopía crioelectrónica y la espectroscopía de RMN, los bloques de construcción de proteínas pueden investigarse en su estado natural. En el caso de la microscopía crioelectrónica, las muestras se disuelven primero en agua, luego se congelan rápidamente y finalmente se investiganmicroscopio electrónico. Este método tiene ventajas particulares cuando se trata de investigar estructuras grandes compuestas de cientos o miles de proteínas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Forschungszentrum Juelich . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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