Los científicos del Instituto Stowers de Investigación Médica han demostrado que una placenta disfuncional puede desempeñar un papel previamente no reconocido durante las primeras etapas de desarrollo en modelos de ratón del síndrome de Cornelia de Lange. Las personas con este raro trastorno genético a menudo albergan mutaciones en cohesinas, anillo-como proteínas que ayudan al ADN a organizarse y repararse a sí mismo.
Los investigadores encontraron que los ratones con mutaciones de cohesina tenían placentas que acumulaban daño en su ADN, entraban en un estado de detención del crecimiento permanente conocido como senescencia y producían citocinas proinflamatorias que afectaban el crecimiento embrionario.
Los hallazgos, que aparecen en línea el 16 de junio de 2020, en la revista Célula del desarrollo , sugiera que apuntar a la señalización de citoquinas puede ser una forma de proteger la salud de la placenta y promover embarazos saludables.
"El descubrimiento de que el daño del ADN activa la senescencia en la placenta tiene enormes implicaciones", dice Jennifer L. Gerton, PhD, investigadora del Instituto Stowers y autora principal del estudio. "En términos de relevancia potencial para la salud humana, nuestrola investigación sugiere que este podría ser un mecanismo a través del cual cosas como fumar, que pueden causar daño al ADN y restricción del crecimiento intrauterino, podrían estar actuando ".
Se estima que uno de cada 20 recién nacidos se ve afectado por la restricción del crecimiento intrauterino, en el que un bebé es más pequeño de lo esperado porque no está creciendo a un ritmo normal dentro del útero. Uno de los ejemplos más llamativos de este retraso en el crecimiento es Cornelia de Langesíndrome, una condición rara que afecta a uno de cada 10,000 recién nacidos. Las personas nacidas con este trastorno pueden tener baja estatura, discapacidad intelectual y anormalidades de los huesos en los brazos, manos y dedos.
El síndrome de Cornelia de Lange es causado por mutaciones en genes que afectan un complejo de proteínas llamadas cohesinas que rodean el ADN y lo pliegan en bucles. Los científicos han creído durante mucho tiempo que el síndrome ocurre cuando los defectos en los complejos de cohesina desarreglan la organización del ADNinterrumpiendo la forma en que los genes se activan y desactivan durante el desarrollo. Sin embargo, Gerton y su equipo sospecharon que eso era solo una parte de la historia.
Estudios previos revelaron que las mujeres que tenían bebés con síndrome de Cornelia de Lange tenían niveles más bajos de una proteína llamada proteína A plasmática asociada al embarazo PAPP-A. Debido a que esta proteína es secretada por la placenta, el hallazgo sugirió que algo podríatambién se equivocará con este órgano vital pero aún poco estudiado.
Vijay Pratap Singh, PhD, un postdoc en el laboratorio de Gerton, decidió analizar lo que le estaba sucediendo a la placenta en modelos de ratones con síndrome de Cornelia de Lange. Encontró un daño persistente en sus genomas, lo que subraya una función importante pero poco estudiada de las cohesinasen la reparación del daño al ADN. Estos problemas de mantenimiento enviaron a la placenta a un estado prematuro de senescencia, donde sus células dejaron de dividirse.
Singh demostró que a medida que las células de la placenta se transformaron en senescencia, comenzaron a secretar químicos conocidos como citocinas que inician la respuesta inflamatoria, como brotes para indicar peligro. Estas citocinas se acumularon en los ratones embrionarios, afectando su crecimiento y salud.
"Hay un viejo dicho que dice que durante el embarazo, cualquier tipo de estrés puede afectar el crecimiento del bebé. Aquí, utilizando modelos de ratón, hemos demostrado a nivel molecular cómo el daño del ADN puede afectar el crecimiento embrionario a través de la señalización de citocinas", dice Singh,quién fue el primer autor del informe.
Para explorar más a fondo el papel de la placenta en el síndrome de Cornelia de Lange, Singh probó si una placenta de ratón normal podría reducir los defectos de crecimiento de un embrión modelo de ratón Cornelia de Lange. Sorprendentemente, descubrió que los embriones de modelo de ratón Cornelia de Lange respaldados porlas placentas normales del ratón sobrevivieron mejor y fueron más saludables que las alimentadas por las placentas afectadas.
En el futuro, los investigadores planean probar si también pueden generar mejores resultados en modelos de ratón del síndrome con medicamentos de molécula pequeña que bloquean las citocinas proinflamatorias en la placenta. Gerton dice que es posible que tales medicamentos antiinflamatoriosalgún día podría mejorar los resultados del embarazo, pero se necesita más investigación.
Sean McKinney, PhD, director del Centro de Microscopía de Stowers también fue coautor del estudio. El trabajo fue financiado por el Instituto de Investigación Médica de Stowers y March of Dimes.
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