La biología estructural se ha utilizado para 'mapear' parte de una proteína llamada SMCHD1, explicando cómo algunos cambios en SMCHD1 causan ciertas condiciones de desarrollo y degenerativas.
Publicación en la revista Señalización científica , el equipo del Instituto Walter y Eliza Hall reveló la estructura de la porción de la proteína SMCHD1 que es crucial para su función en la desactivación de genes. Las mutaciones heredadas en esta parte de SMCHD1 se han relacionado con un trastorno del desarrollo y una formade distrofia muscular.
El proyecto de investigación de una década fue dirigido por el Dr. Kelan Chen, la Sra. Alexandra Gurzau, el Dr. Richard Birkinshaw, el Profesor Asociado James Murphy, el Profesor Marnie Blewitt y el Profesor Asociado Peter Czabotar.
Regulación de la expresión génica
El genoma humano contiene alrededor de 20,000 genes, que dirigen la producción de proteínas dentro de las células, impactando el funcionamiento de las células. Los genes se pueden 'encender' o 'apagar' en diferentes momentos y en diferentes tipos de células, alterando las cantidades deproteína correspondiente dentro de las células y cambiando el comportamiento de las células. El equilibrio correcto de esta 'expresión' de genes es fundamental para un desarrollo saludable y durante toda la vida.
SMCHD1 es una proteína que puede desactivar específicamente los genes, lo que afecta el funcionamiento de las células. Los cambios heredados en SMCHD1 se han relacionado con una forma de distrofia muscular, llamada distrofia facioescapulohumeral FSHD, así como con un raro trastorno del desarrollo, llamado Bosma arhiniasíndrome de micropthalmia BAMS, dijo la estudiante de doctorado Alexandra Gurzau.
"Al investigar la estructura y la biología de SMCHD1, esperamos comprender mejor las enfermedades asociadas con los cambios en SMCHD1, así como revelar cómo funciona esta proteína en las células sanas", dijo.
"Algunos de los cambios en SMCHD1 que causan la enfermedad ocurren en una parte de SMCHD1, llamada 'dominio bisagra', que se une al ADN y también permite que las proteínas SMCHD1 se agrupen en pares, llamados dímeros. Esta parte de la proteínafue muy poco entendido, por lo que centramos nuestra atención en él e investigamos su estructura ", dijo la Sra. Gurzau.
una proteína desafiante
El Dr. Richard Birkinshaw dijo que SMCHD1 era una proteína particularmente desafiante para dilucidar una estructura. "Esta proteína era aproximadamente cinco veces más grande que una proteína humana típica, y su dominio bisagra tenía una serie de características que dificultaban su purificación y cristalización, dos pasos esenciales antes de que podamos determinar su estructura ", dijo.
"Fue un proceso largo, iniciado por el Dr. Kelan Chen e involucrando al Centro Colaborativo de Cristalización CSIRO C3, pero finalmente pudimos aplicar tecnologías avanzadas en el Sincrotrón Australiano llamado 'dispersión anómala única' y 'rayos X de ángulo pequeñodispersión 'para resolver la estructura del dominio de bisagra SMCHD1. Esto creó un' mapa 'tridimensional de esta parte de la proteína, mostrando su forma y las conexiones espaciales entre sus diferentes partes ", dijo el Dr. Birkinshaw.
La Sra. Gurzau dijo que la estructura reveló cómo SMCHD1 se une al ADN y qué partes de la proteína le permitieron unirse con su par.
"También podríamos deducir de la estructura por qué algunos cambios asociados con la enfermedad en el dominio de la bisagra impiden que SMCHD1 funcione. Al recrear estas diferentes formas de la proteína dentro de las células, pudimos usar imágenes para visualizar cómo estas variantes se comportan de manera diferente ala versión sin cambios de SMCHD1: un avance importante en la comprensión de las enfermedades asociadas ", dijo.
El Dr. Birkinshaw dijo que la estructura de SMCHD1 también cambió los algoritmos que se habían desarrollado para predecir la estructura de proteínas desconocidas.
"Las estructuras de muchas proteínas 'SMC' relacionadas con SMCHD1 ya se habían resuelto, pero nuestro trabajo reveló que la estructura del dominio de bisagra SMCHD1 es bastante diferente de las regiones equivalentes en estas proteínas.
"Nuestros datos ahora se están utilizando como un desafío para los algoritmos de predicción de estructuras, ya que la estructura que descubrimos es bastante diferente de lo que esperábamos. Este desafío prueba cuál de estos algoritmos puede predecir con mayor precisión nuestra estructura y ayuda a mejorar los algoritmospara producir modelos más precisos ", dijo el Dr. Birkinshaw.
El profesor asociado James Murphy dijo que los últimos descubrimientos complementaron la investigación del equipo sobre el desarrollo de medicamentos que alteran la función de SMCHD1, como una nueva terapia potencial para algunas enfermedades asociadas con la proteína.
"Al comprender con más detalle cómo funciona SMCHD1, podemos comprender mejor su papel en la salud y la enfermedad. Otro grupo ya había resuelto la estructura de una parte separada de la proteína, por lo que hemos agregado más detalles a toda la estructura de la proteína- aunque la mitad de la proteína todavía está "inexplorada" ", dijo.
La investigación fue apoyada por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, la Beca Bellberry-Viertel, el Departamento de Educación, Habilidades y Empleo de Australia, la Universidad de Melbourne, el programa InSPIRE del Instituto Walter y Eliza Hall y el Gobierno de Victoria.La Sra. Gurzau es estudiante de doctorado matriculada en el Instituto a través de la Universidad de Melbourne.
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Materiales proporcionado por Instituto Walter y Eliza Hall . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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