En el interior acuoso de una célula, los procesos complejos tienen lugar en pequeños compartimentos funcionales llamados orgánulos. Las mitocondrias productoras de energía son orgánulos, al igual que el aparato de golgi con volantes, que ayuda a transportar materiales celulares. Ambos compartimentos están unidos por delgadasmembranas
Pero en los últimos años, la investigación en el Instituto Whitehead y en otros lugares ha demostrado que hay otros orgánulos celulares unidos sin membrana. Estos orgánulos, llamados condensados, son pequeñas gotas que mantienen juntas ciertas proteínas en medio del caos de la célula., lo que permite que se lleven a cabo funciones complejas en el interior. "Hasta ahora sabemos de unos 20 tipos de condensado en la célula", dice Isaac Klein, un postdoc en el laboratorio de Richard Young en el Instituto Whitehead y oncólogo en el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
Ahora, en un artículo publicado en ciencia el 19 de junio, Klein y Ann Boija, otro postdoc en el laboratorio de Young, muestran el mecanismo por el cual las moléculas pequeñas, incluidos los medicamentos contra el cáncer, se concentran en estas gotitas celulares, un hallazgo que podría tener implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncerSi los investigadores pudieran adaptar un producto químico para buscarlo y concentrarse en un tipo de gota en particular, podría tener un efecto positivo en la eficacia de la administración del medicamento ". Pensamos que tal vez sea una vía por la cual podemos mejorar los tratamientos contra el cáncer ydescubrir nuevos ", dice Klein.
"Esta [investigación] es parte de una nueva y revolucionaria forma de ver la organización dentro de las células", dice Phillip Sharp, profesor del Instituto Koch de Massachusetts para la Investigación Integral del Cáncer y coautor del estudio."Las células no son pequeños charcos de sopa, todos mezclados entre sí. En realidad son unidades altamente organizadas y compartimentadas, y esa organización es importante en su función y en sus enfermedades. Acabamos de comenzar a entender eso, y este nuevo documento es unpaso realmente importante, utilizando esa información, para comprender cómo tratar potencialmente las enfermedades de manera diferente ".
condensados y entrega de medicamentos
Para explorar cómo las diferentes propiedades de los condensados dentro del núcleo de la célula afectaron la administración de medicamentos contra el cáncer, Boija y Klein seleccionaron algunos ejemplos de condensados para estudiar. Estos incluyeron manchas de empalme, que almacenan los materiales celulares necesarios para el empalme de ARN, nucléolos, donde se encuentran los ribosomasse formó y un nuevo tipo de gota que el laboratorio de Young descubrió en 2018 llamó un condensado transcripcional. Estos nuevos condensados reúnen todas las diferentes proteínas necesarias para transcribir con éxito un gen.
Los investigadores crearon su propio conjunto de cuatro condensados diferentes marcados con fluorescencia al agregar etiquetas brillantes a las proteínas marcadoras específicas para cada tipo de gota. Por ejemplo, los condensados transcripcionales están marcados por la proteína MED1 formadora de gotas, que empalma las motas con una proteína llamadaSRSF2 y nucleolos por FIB1 y NPM1.
Ahora que podían distinguir las gotas individuales por su propósito celular, el equipo, junto con la ayuda de Nathanael Gray, biólogo químico de la Universidad de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber, creó versiones fluorescentes de medicamentos clínicamente importantes.los medicamentos incluían cisplatino y mitoxantrona, dos medicamentos antitumorales que se usan comúnmente en la quimioterapia. Estos agentes terapéuticos fueron los sujetos de prueba perfectos, ya que ambos se dirigen a las proteínas que se encuentran dentro de los condensados nucleares.
Los investigadores agregaron los medicamentos contra el cáncer a una mezcla que contenía varias gotas y solo gotas, ninguno de los objetivos farmacológicos reales, y descubrieron que los medicamentos se clasificaron en condensados específicos. La mitoxantrona se concentró en condensados marcados por MED1, FIB1 y NPM1,evitando selectivamente a los demás. El cisplatino también mostró una afinidad particular por las gotas unidas por MED1.
"El gran descubrimiento con estos estudios in vitro es que un medicamento puede concentrarse dentro del condensado transcripcional independientemente de su objetivo", dice Boija. "Solíamos pensar que los medicamentos llegan al lugar correcto porque sus objetivos están allí, pero en nuestroin vitro, el objetivo no está allí. Eso es realmente informativo: muestra que el fármaco se está concentrando de una manera diferente de lo que pensábamos ".
Para comprender por qué algunos medicamentos fueron introducidos en condensados transcripcionales, examinaron un panel de colorantes modificados químicamente y descubrieron que la parte importante de muchos medicamentos, la parte que los llevó a concentrarse en condensados transcripcionales, es el aroma aromático de las moléculas.estructura del anillo. Los anillos aromáticos son grupos estables de átomos de carbono en forma de anillo. Se cree que el anillo aromático en algunos medicamentos se acumula con anillos en los aminoácidos de MED1, lo que lleva al medicamento a concentrarse en condensados transcripcionales.
Poder adaptar un medicamento para que ingrese a cierto condensado es una herramienta poderosa para los desarrolladores de medicamentos. "Descubrimos que si agregamos un grupo aromático a una molécula, se concentra dentro del condensado transcripcional", dice Boija. "Es quetipo de interacción que es importante cuando diseñamos nuevos medicamentos para ingresar condensados transcripcionales, y tal vez podamos mejorar los medicamentos existentes modificando su estructura. Esto será muy emocionante de analizar ".
Donde los medicamentos concentrados afectan qué tan bien luchan contra el cáncer
Para que esta herramienta sea prácticamente útil en el desarrollo de fármacos, los investigadores tuvieron que asegurarse de que la concentración en gotas específicas realmente afectaría el rendimiento de los fármacos. Boija y Klein decidieron probar esto usando cisplatino, que se basa en condensados transcripcionalespor MED1 y trabaja para combatir el cáncer al agregar moléculas de platino gruesas a las cadenas de ADN. Esto daña el material genético de las células tumorales. Cuando los investigadores administraron cisplatino a una mezcla de diferentes condensados, tanto en el tubo de ensayo como en las células, el fármaco alteró preferentemente el ADNque se encuentran dentro de los condensados transcripcionales.
Esto podría explicar por qué el cisplatino y otros medicamentos de platino son efectivos contra tantos cánceres diversos, dice Young, quien también es profesor de biología en el MIT; los genes que causan cáncer a menudo transportan regiones de ADN llamadas super potenciadores, que son extremadamente activos entranscripción, lo que conduce a condensados transcripcionales muy grandes. "Ahora creemos que la razón por la cual los medicamentos como el cisplatino pueden funcionar bien en pacientes con diversos tipos de cáncer es porque se están concentrando selectivamente en los genes que causan cáncer, donde ocurren estos condensados transcripcionales grandes".Dijo: "El efecto es tener el medicamento en el gen que está causando que cada cáncer sea tan mortal".
Un misterio de resistencia a las drogas, resuelto
Las nuevas ideas sobre el comportamiento del condensado también proporcionaron algunas respuestas a otra pregunta en la investigación del cáncer: por qué las personas se vuelven inmunes al medicamento contra el cáncer de seno tamoxifeno. El taamoxifeno funciona al unirse a los receptores de estrógeno en las células cancerosas, evitando que obtengan las hormonas quenecesita crecer y, finalmente, ralentizar o detener la formación de nuevas células cancerosas por completo. El medicamento es uno de los tratamientos más efectivos para la enfermedad, ya que reduce las tasas de recurrencia de los cánceres de mama ER + en un 50%.
Desafortunadamente, muchos pacientes desarrollan rápidamente una resistencia al tamoxifeno, a veces tan solo unos meses después de comenzar a tomarlo. Esto sucede de varias maneras, por ejemplo, a veces las células cancerosas mutarán para poder patearel tamoxifeno sale de las células, o simplemente produce menos receptores de estrógenos para que el fármaco se una. Una forma de resistencia se asoció con una sobreproducción de la proteína MED1, pero los científicos no sabían por qué.
Con su nuevo conocimiento de cómo la actividad de un medicamento se ve afectada por el lugar donde se concentra, Boija y Klein tenían una hipótesis: el MED1 adicional podría aumentar el tamaño de las gotas, diluir efectivamente la concentración de tamoxifeno y hacer que sea más difícil para el medicamentopara unir sus objetivos. Cuando probaron esto en el laboratorio, el equipo descubrió que más MED1 causó gotas más grandes, lo que condujo a concentraciones más bajas de tamoxifeno.
Un nuevo conjunto de herramientas para diseñadores de drogas
La capacidad de comprender mejor el comportamiento de los medicamentos en las células cancerosas, cómo se concentran y por qué el cáncer podría volverse resistente a ellos, puede proporcionar a los desarrolladores de medicamentos un nuevo arsenal de herramientas para elaborar terapias eficientes ". Este estudio sugiereque deberíamos explorar si podemos diseñar o aislar medicamentos que se concentran en un condensado dado, y comprender cómo se concentran los medicamentos existentes en la célula ", dice Phil Sharp." Creo que esto es realmente importante para el desarrollo de medicamentos, yCreo que [resolverlo] va a ser divertido "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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