Xiang-Dong Fu, PhD, nunca ha estado tan entusiasmado con algo en toda su carrera. Ha estudiado durante mucho tiempo la biología básica del ARN, un primo genético del ADN y las proteínas que lo unen. Pero un solo descubrimiento ha lanzadoFu a un campo completamente nuevo: la neurociencia.
Durante décadas, Fu y su equipo en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego estudiaron una proteína llamada PTB, que es bien conocida por unirse al ARN e influir en qué genes se activan o desactivan en una célula.El papel de una proteína como PTB, los científicos a menudo manipulan las células para reducir la cantidad de esa proteína, y luego observan para ver qué sucede.
Hace varios años, un investigador postdoctoral que trabajaba en el laboratorio de Fu estaba adoptando ese enfoque, utilizando una técnica llamada siRNA para silenciar el gen PTB en las células del tejido conectivo conocidas como fibroblastos. Pero es un proceso tedioso que debe realizarse una y otra vez.Se cansó de eso y convenció a Fu de que deberían usar una técnica diferente para crear una línea celular estable que careciera permanentemente de PTB. Al principio, el postdoc también se quejó de eso, porque hacía que las células crecieran muy lentamente.
Pero luego notó algo extraño después de un par de semanas: quedaban muy pocos fibroblastos. Casi todo el plato estaba lleno de neuronas.
De esta manera fortuita, el equipo descubrió que inhibir o eliminar un solo gen, el gen que codifica PTB, transforma varios tipos de células de ratón directamente en neuronas.
Más recientemente, Fu y Hao Qian, PhD, otro investigador postdoctoral en su laboratorio, dieron un gran paso adelante en la búsqueda, aplicándolo en lo que algún día podría ser un nuevo enfoque terapéutico para la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Solo una solaEl tratamiento para inhibir el PTB en ratones convirtió los astrocitos nativos, células de soporte en forma de estrella del cerebro, en neuronas que producen el neurotransmisor dopamina. Como resultado, los síntomas de la enfermedad de Parkinson de los ratones desaparecieron.
El estudio se publica el 24 de junio de 2020 en Naturaleza .
"Los investigadores de todo el mundo han intentado muchas formas de generar neuronas en el laboratorio, utilizando células madre y otros medios, para que podamos estudiarlas mejor, así como para usarlas para reemplazar las neuronas perdidas en enfermedades neurodegenerativas", dijo Fu,quien es un profesor distinguido en el Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "El hecho de que pudiéramos producir tantas neuronas de una manera relativamente fácil fue una gran sorpresa".
Hay varias maneras diferentes de imitar la enfermedad de Parkinson en ratones. En este caso, los investigadores aplicaron una molécula similar a la dopamina para envenenar las neuronas que producen dopamina. Como resultado, los ratones pierden neuronas productoras de dopamina y desarrollan síntomassimilar a la enfermedad de Parkinson, como las deficiencias de movimiento.
El tratamiento funciona así: los investigadores desarrollaron un virus no infeccioso que porta una secuencia de oligonucleótidos antisentido, una pieza artificial de ADN diseñada para unir específicamente el ARN que codifica el PTB, de modo que se degrada, evitando que se traduzca en una proteína funcionaly estimulando el desarrollo neuronal.
Los oligonucleótidos antisentido, también conocidos como medicamentos de ADN de diseño, son un enfoque comprobado para las enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares: el coautor del estudio, Don Cleveland, PhD, fue pionero en la tecnología y ahora forma la base de una Administración de Alimentos y Medicamentos Aprobado por la FDA para la atrofia muscular espinal y varias otras terapias actualmente en ensayos clínicos. Cleveland es presidente del Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, San Diego.
Los investigadores administraron el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de PTB directamente al mesencéfalo del ratón, que es responsable de regular el control motor y los comportamientos de recompensa, y la parte del cerebro que generalmente pierde las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson. Un grupo de ratones de control recibiósimulacro de tratamiento con un virus vacío o una secuencia antisentido irrelevante.
En los ratones tratados, un pequeño subconjunto de astrocitos se convirtió en neuronas, aumentando el número de neuronas en aproximadamente un 30 por ciento. Los niveles de dopamina se restablecieron a un nivel comparable al de los ratones normales. Además, las neuronas crecieron y enviaron sus procesosen otras partes del cerebro. No hubo cambios en los ratones de control.
Mediante dos medidas diferentes de movimiento y respuesta de las extremidades, los ratones tratados volvieron a la normalidad dentro de los tres meses posteriores a un solo tratamiento y permanecieron completamente libres de síntomas de la enfermedad de Parkinson por el resto de sus vidas. En contraste, los ratones control no mostraronmejora.
"Me sorprendió lo que vi", dijo el coautor del estudio William Mobley, MD, PhD, Profesor Distinguido de Neurociencias en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Esta nueva estrategia para tratar la neurodegeneración da esperanzas de que pueda serposible ayudar incluso a aquellos con enfermedad avanzada "
¿Qué tiene el PTB que hace que esto funcione? "Esta proteína está presente en muchas células", dijo Fu. "Pero a medida que las neuronas comienzan a desarrollarse a partir de sus precursores, desaparece naturalmente. Lo que hemos encontrado es ese forzamientoEl PTB para desaparecer es la única señal que una célula necesita para activar los genes necesarios para producir una neurona ".
advirtió que los ratones no son personas, advirtió. El modelo que utilizó el equipo no recapitula perfectamente todas las características esenciales de la enfermedad de Parkinson. Pero el estudio proporciona una prueba de concepto, dijo Fu.
Luego, el equipo planea optimizar sus métodos y probar el enfoque en modelos de ratones que imitan la enfermedad de Parkinson a través de cambios genéticos. También han patentado el tratamiento con oligonucleótidos antisentido PTB para avanzar hacia las pruebas en humanos.
"Es mi sueño ver esto a través de ensayos clínicos, para probar este enfoque como un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, pero también muchas otras enfermedades donde se pierden las neuronas, como las enfermedades de Alzheimer y Huntington y derrames cerebrales", dijo Fu ".soñando aún más grande, ¿qué pasaría si pudiéramos apuntar a PTB para corregir defectos en otras partes del cerebro, para tratar cosas como defectos cerebrales hereditarios?
"Tengo la intención de pasar el resto de mi carrera respondiendo estas preguntas"
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