El virus SARS-CoV-19 inicialmente tiene una capacidad limitada para invadir, atacando solo un objetivo genético intracelular, los receptores de hidrocarburos de arilo AhR. Sin embargo, conduce a síntomas clínicos muy diversos, lo que sugiere múltiples mecanismos patogénicos. Escribir en Neurología restaurativa y neurociencia , los investigadores describen cómo la activación excesiva de AhRs a través de la vía de señalización IDO1-kynurenine-AhR, que es utilizada por muchos patógenos para establecer la infección, conduce al "Síndrome de Activación AhR Sistémica" SAAS. Los autores también plantean la hipótesis de que las terapias dirigidas a la regulación descendentede los genes AhR e IDO1 deberían disminuir la gravedad de la infección.
SAAS subyace a la inflamación, el tromboembolismo y la fibrosis que pueden provocar enfermedades graves y la muerte por COVID-19. Cuando la infección por el virus corona CoV persiste, activa IDO1 liberando masivamente citocinas. Esto a su vez perpetúa la activación viral ya extensa deLos AhR y los mecanismos de control autolimitados de la respuesta inmune del huésped pueden descarrilarse, desencadenando la tormenta de citoquinas subyacente a los síntomas más graves de COVID-19.
"El virus SARS-CoV-19 es un ejemplo vivo de simplicidad viral complicada por la extrema complejidad del objetivo", explica el autor principal Waldemar A. Turski, MD, PhD, Departamento de Farmacología Clínica y Experimental, Universidad de Medicina en Lublin, Polonia."La activación directa de AhR por CoV puede conducir a diversos conjuntos de imágenes de enfermedades fenotípicas, dependiendo del tiempo después de la infección, el estado general de salud, el equilibrio hormonal, la edad, el género, las comorbilidades, pero también la dieta y los factores ambientales que modulan los AhR".
Los autores demuestran que los CoV son virus perfectos que no dejan nada al azar y muestran lo difícil que es detenerlos después de la invasión celular. Describen cuántas de las características y síntomas de COVID-19 pueden depender de la activación de AhR, incluido el tromboembolismo,fibrosis, lesión de múltiples órganos y daño cerebral. También exploran cómo los factores ambientales, como el polvo urbano y los gases de diesel, pueden activar los AhR y hacer que los humanos sean más propensos a los patógenos, incluido el CoV. Sin embargo, el ejercicio físico juega un papel positivo en la función IDO1y regula negativamente los AhR.
Los investigadores plantean la hipótesis de que cuando los AhR permanecen activados y los síntomas clínicos son leves, eliminar los factores que se sabe que aumentan la activación de AhR o implementar factores que se sabe que suprimen la activación de AhR debería disminuir la gravedad de la infección. Cuando la enfermedad está completamente establecida y los síntomas son graves, IDO1se cree que se activa de forma continua además de la activación CoV de AhR ". Tal ciclo vicioso solo puede interrumpirse eficientemente mediante la regulación negativa simultánea tanto de AhR como de IDO1. Actualmente, sin embargo, no hay medicación autorizada específicamente y simultáneamente regulando negativamente la actividad detanto AhR como IDO1 ", señala el coautor Les Turski, MD, PhD, Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, Bonn, Alemania.
El coautor Artur Wnorowski, PhD, Departamento de Biofarmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Medicina de Lublin, Polonia, emprendió un desafío intrigante que arrojó resultados sorprendentes. "Analicé las principales bases de datos para identificar químicos que regulan negativamente tanto AhR como IDO1, oExpresión del gen AhR. Seleccioné 596 moléculas y un análisis en profundidad de 23,526 experimentos con estas moléculas identificó una sola molécula que redujo repetidamente AhR e IDO1 o la expresión del gen AhR en células humanas ".
Las moléculas eran dexametasona para AhR e IDO1, y calcitriol, la forma activa de vitamina D, que también se sabe que inhibe la propagación de otras infecciones virales, para el gen AhR. Del mismo modo, el tocoferol, una forma de vitamina E, podríaRegula a la baja IDO1 y se sabe que juega un papel positivo en la respuesta a las infecciones virales y la inflamación en el envejecimiento.Los autores exigen estudios epidemiológicos y ensayos prospectivos para determinar si se debe recomendar la suplementación con calcitriol y tocoferol para la prevención de infecciones por SARS-CoV-2.
"Nuestro concepto se basa en 40 años de experiencia en investigación con el metabolismo del triptófano. La activación de IDO1 en las células inmunes conduce a la liberación de kynurenina, un metabolito de triptófano, activa AhR. IDO1 fue la pista que nos llevó al AhR-IDO1eje y expuso el papel que AhR puede jugar en la patogénesis de COVID-19 ", dice el Dr. Waldemar Turski.
El editor en jefe de Neurología restaurativa y neurociencia , el profesor Bernhard Sabel de la Universidad de Magdeburgo, Alemania, en reconocimiento de la novedad de la visión de los autores dice: "El punto de inflexión definido por los conceptos de los autores requiere una revisión crítica de nuestros hábitos, nuestras relaciones con el medio ambiente y nuestroeducación e investigación en el contexto de la modulación AhR. Parece que estamos en el comienzo de nuevas vías de descubrimiento y solo vemos la punta de un iceberg de tamaño desconocido que puede afectar críticamente nuestro futuro ".
Debido a que los autores solo informan sobre cambios en la expresión génica, sus hipótesis deben ser probadas antes de afirmar que existen beneficios de cualquier terapia para modular la infección por SAR-CoV-2. Se necesitan ensayos controlados aleatorios y grandes estudios observacionales.
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Materiales proporcionado por IOS Press . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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