Un equipo dirigido por investigadores médicos de la Universidad Case Western Reserve ha desarrollado un posible método de tratamiento para la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher PMD, un trastorno neurológico fatal que produce un movimiento grave, disfunción motora y cognitiva en los niños. Es el resultado de mutaciones genéticas que previenenel cuerpo produzca mielina adecuadamente, el aislamiento protector alrededor de las células nerviosas.
Utilizando modelos de ratón, los investigadores identificaron y validaron un nuevo objetivo de tratamiento: una proteína tóxica resultante de la mutación genética. Luego, utilizaron con éxito una familia de fármacos conocidos como ASO oligonucleótidos antisentido para atacar el ácido ribonucleico ARNhebras que crearon la proteína anormal para detener su producción. Este tratamiento redujo los síntomas característicos de PMD y extendió la vida útil, estableciendo el potencial clínico de este enfoque.
Al demostrar la entrega efectiva de los ASO a las células productoras de mielina en el sistema nervioso, los investigadores plantearon la posibilidad de utilizar este método para tratar otros trastornos de mielina que resultan de la disfunción dentro de estas células, incluida la esclerosis múltiple EM.
"Los resultados preclínicos fueron profundos. Los modelos de ratones PMD que generalmente mueren a las pocas semanas de nacer pudieron vivir una vida completa después del tratamiento", dijo Paul Tesar, investigador principal de la investigación, profesor del Departamento deGenética y Ciencias del Genoma en la Facultad de Medicina y el Dr. Donald y Ruth Weber Goodman, Profesor de Terapéutica Innovadora. "Nuestros resultados abren la puerta para el desarrollo del primer tratamiento para PMD, así como un nuevo enfoque terapéutico para otros trastornos de mielina."
Los coautores del estudio incluyen un equipo interdisciplinario de investigadores de la escuela de medicina, Ionis Pharmaceuticals Inc., un desarrollador pionero de terapias dirigidas a ARN con sede en Carlsbad, California, y la Clínica Cleveland. El primer autor Matthew Elitt trabajó en el laboratorio de Tesar comoEstudiante de medicina y posgrado de Case Western Reserve.
PMD ataca a los jóvenes
La PMD es una condición genética rara que afecta el cerebro y la médula espinal que afecta principalmente a los niños. Los síntomas pueden aparecer en la primera infancia y comienzan con movimientos bruscos de los ojos y movimientos anormales de la cabeza. Con el tiempo, los niños desarrollan debilidad muscular severa y rigidez, disfunción cognitiva, dificultad para caminar y no alcanzar los hitos del desarrollo, como hablar. La enfermedad acorta la esperanza de vida y las personas con los casos más graves mueren en la infancia.
La enfermedad resulta de errores en un gen llamado proteína proteolípida 1 PLP1. Normalmente, este gen produce proteína proteolípida PLP, un componente principal de la mielina, que envuelve y aísla las fibras nerviosas para permitir la transmisión adecuada de señales eléctricas en el sistema nervioso.Pero un gen PLP1 defectuoso produce proteínas tóxicas que matan las células productoras de mielina y evitan que la mielina se desarrolle y funcione correctamente, lo que resulta en una disfunción neurológica grave en pacientes con PMD.
La PMD afecta a unos pocos miles de personas en todo el mundo. Hasta ahora, ninguna terapia ha disminuido los síntomas o ha prolongado la vida útil.
Durante casi una década, Tesar y su equipo han trabajado para comprender mejor y desarrollar nuevas terapias para los trastornos de mielina. Han tenido una serie de éxitos y sus medicamentos regeneradores de mielina para la EM ahora están en desarrollo comercial.
Últimas investigaciones
En el trabajo de laboratorio actual, los investigadores descubrieron que la supresión de PLP1 mutante y su proteína tóxica restauraba las células productoras de mielina, producía mielina funcional, reducía los síntomas de la enfermedad y prolongaba la vida útil.
Después de validar que PLP1 era su objetivo terapéutico, los investigadores buscaron opciones de tratamiento preclínico. Sabían que las mutaciones en el gen PLP1 producían hebras defectuosas de ARN que, a su vez, creaban la proteína PLP tóxica.
Así que se unieron con Ionis Pharmaceuticals, líder en terapias dirigidas al ARN y pionero de los ASO. Estas cadenas cortas de ADN modificado químicamente pueden diseñarse para unirse a un objetivo de ARN específico y bloquear la producción de su producto proteico.
Y eso es exactamente lo que sucedió en sus estudios. El resultado fue una mejoría de la mielina y la locomoción, y una extensión sustancial de la vida útil. "Los ASO brindaron la oportunidad de cortar la proteína que causa la enfermedad en su origen", dijo Elitt.
El uso clínico exitoso de los ASO es relativamente nuevo, pero los desarrollos recientes parecen prometedores. En 2016, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el primer medicamento ASO para un trastorno neurológico, la atrofia muscular espinal. El medicamento, Spinraza, fue desarrollado por Ionisy comercializado por Biogen Inc. Se están desarrollando más terapias ASO, y ensayos clínicos y prometedores para abordar muchas enfermedades neurológicas que hasta ahora no tienen opciones de tratamiento efectivas.
Tesar dijo que los experimentos en curso y planificados en su laboratorio ayudarán a guiar el desarrollo clínico futuro de la terapia ASO para la PMD. Por ejemplo, los investigadores quieren entender más sobre qué tan bien funciona el tratamiento después del inicio de los síntomas, cuánto dura, cómoa menudo es necesario administrar el tratamiento y si puede ser efectivo para todos los pacientes con PMD, independientemente de su forma específica de la enfermedad.
"Si bien quedan importantes preguntas de investigación, soy cautelosamente optimista sobre la posibilidad de que este método avance hacia el desarrollo clínico y los ensayos para pacientes con PMD", dijo Tesar. "Realmente espero que nuestro trabajo pueda marcar una diferencia para los pacientes y las familias con PMD"
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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